1例老年肺癌患者应用帕博利珠单抗联合安罗替尼的药学监护

贾晨虹，梁 平，张笑丹，单 彬，贾 佳，史学莲（.河北省儿童医院药学部，河北 石家庄 0500；.河北医科大学第四医院药学部，河北 石家庄 0500；.河北省胸科医院，河北 石家庄 0500）

肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。全世界每年新发肺癌患者约209.3万人，死亡176.1万人，而中国每年新发肺癌患者约78.1万，死亡62.6万[1]。肺癌中的小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种恶性程度高、病情进展快、预后差、易复发的难治性癌症。精准医学的快速发展揭示了SCLC的分子生物学特征，故其诊疗可能会进入一个新的时代。目前已有研究显示抗新生血管药物、免疫治疗等一定程度上提高了SCLC治疗的疗效，给患者带来更多生存获益[2-5]。新型抗肿瘤药物发展日新月异，众多临床试验开展广泛，新的适应证不断获批，药品说明书可能不足以提供足够的用药信息来进行个体化用药方案的制定。因此本文就1例小细胞肺癌的老年患者应用帕博利珠单抗联合安罗替尼进行个体化用药监护，以期为临床合理用药提供参考。

1 病例概况

患者，女性，79岁，身高152 cm，体重60 kg，体表面积1.52 m2，体力状况（performance status，PS）评分2分。因确诊右肺小细胞肺癌2个月余，右侧肾上腺转移化疗后约3周入院。组织病理及免疫组化结果为：AE1/3（+），TTF-1（+），P40（-），CD56（+），Syn（+），CgA（+），Ki-67（阳性细胞指数90%），小细胞癌。既往史：对破伤风免疫蛋白过敏，无食物过敏史。2019年5月29日行依托泊苷注射液（0.1 g，qd，ivgtt，d1- d3）单药治疗1周期。

入院查体：患者T 36.4 ℃，P 72次·min-1，R 18次·min-1，BP 121/72 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），双侧颈部可触及肿大淋巴结，质韧，活动度差，余浅表淋巴结未触及肿大，两肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音及胸膜摩擦音。余无明显异常。肝功能结果回报：丙氨酸氨基转移酶71.1 U·L-1，天门冬氨酸氨基转移酶67.5 U·L-1，白蛋白35.7 g·L-1；提示患者轻度肝功能损伤，营养状况欠佳。肿瘤标志物结果回报：血清胃泌素释放肽前体237.20 pg·mL-1，神经元特异性烯醇化酶24.88 ng·mL-1。电解质结果回报：Na+131.0 mmol·L-1。其余检验结果未见明显异常。入院诊断：右肺小细胞肺癌Ⅳ期（TNM分期：T4N3M1b）、右侧肾上腺转移。

2 主要治疗经过

患者入院完善相关检查后，给予依诺肝素钠注射液（4000 iu，qd，ih）预防深静脉血栓。患者进食较差，给予注射用雷贝拉唑钠（20 mg，qd，ivgtt）抑酸护胃治疗，同时给予保肝及中药等辅助治疗。入院第4天，给予氢化泼尼松注射液（10 mg，qd，iv）止吐、帕博利珠单抗（100 mg，q 21 d，ivgtt），根据患者情况及药动学特点临床药师建议使用安罗替尼的最小剂量（8 mg，qd，po），连用2周，停药1周。临床药师考虑到糖皮质激素可能与帕博利珠单抗存在不良相互作用，建议停用氢化泼尼松注射液，患者进食情况改善，建议改用雷贝拉唑肠溶胶囊 （20 mg，qd）。患者乏力明显伴精神倦怠，建议增加甲状腺功能基线检查，以便后续监测与帕博利珠单抗有关的免疫相关性甲状腺炎。甲功七项结果未见明显异常。入院第5天，患者食欲欠佳，睡眠欠佳，给予复方阿嗪米特肠溶片（2片，tid）和艾司唑仑片（1 mg，qd，睡前服用）。入院第7天，患者睡眠及饮食状况有所改善，本周期治疗结束，予以出院。

3 临床药学监护

3.1 药物治疗方案的制定

本例患者年龄79岁，体力状况欠佳，已行单药依托泊苷治疗1周期，不能耐受化疗的毒性作用而停止化疗。对于广泛期小细胞肺癌的老年患者应采用以全身治疗为主以及根据患者情况制定个体化治疗策略。因此，在患者年龄偏大，PS评分为2分的情况下，用药安全和对治疗的耐受性是临床药师首要考虑的因素。帕博利珠单抗作为一种程序性死亡受体-1（programmed cell death receptor 1，PD-1）抑制剂，在美国FDA获批的适应证中包含转移性小细胞肺癌三线以上治疗。临床研究表明该药用于小细胞肺癌三线以上及复发转移的人群有较好的疗效及安全性[6]。其不良事件发生率远低于化疗，且基于免疫治疗药物的长尾效应，对于晚期癌症患者可能带来长期的临床益处[7-8]。2019版的CSCO肺癌指南对于小细胞肺癌三线及以上治疗推荐安罗替尼，其二期临床试验显示该药对于需要三线及以上治疗的患者有较好的生存获益[9-10]。医生与临床药师评估患者情况后，给出免疫治疗药物帕博利珠单抗联合靶向药物安罗替尼的治疗方案。

患者既往化疗过程中出现过严重的恶心呕吐，可以预防性给予止吐药物。帕博利珠单抗为轻微致吐药物，盐酸安罗替尼为低度-轻微致吐药物[11]。建议使用单一止吐药物，首推5-羟色胺受体3（5-HT3）拮抗剂，临床药师建议停用氢化泼尼松注射液，若出现恶心呕吐再加用5-HT3拮抗剂类药物。根据新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019版），使用帕博利珠单抗前应避免使用全身性皮质类固醇激素。因糖皮质激素有免疫抑制的作用，而PD-1抑制剂可增强T细胞的杀伤作用，二者可能存在潜在的药理性拮抗。针对这一问题，目前无正式的、前瞻性的研究结论。有回顾性分析提示：基线时使用类固醇激素，可能影响疗效、降低生存获益[12]。

3.2 个体化治疗的药学监护

我国2015版药典规定，60岁以上老年人用药剂量约为成人剂量的3/4，本例患者年龄为79岁并伴有轻度的肝功能异常，临床药师应关注其用药剂量是否需要调整。帕博利珠单抗为人源化人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，主要通过蛋白质分解代谢在多个组织中消除，因此清除率不依赖于单个器官，肝功能异常不影响帕博利珠单抗的代谢[13-14]。由于抗体类药物大分子无法穿过肾脏的肾小球膜，肾功能对其排泄的影响也十分有限[15]。因此，本例患者使用帕博利珠单抗时无需按照小分子药物的代谢特点对给药剂量进行调整。安罗替尼说明书提示：65岁以上或轻度肝功能损伤患者无需调整剂量。但临床药师根据安罗替尼的药动学研究的剂量爬坡试验得知有些受试者在10 mg剂量下发展为3级高血压[16]。安罗替尼的半衰期约为（96±17）h，其血药浓度呈非剂量依赖性，连用2周停药1周仍有药物蓄积的可能。因此，从患者情况及个体化用药出发，临床药师建议给予患者安罗替尼的最小剂量8 mg。

3.3 用药安全的药学监护

皮肤毒性和胃肠道反应均为使用帕博利珠单抗和安罗替尼最常见的不良反应，出现轻度症状时可对症处理。若出现严重的皮肤反应或腹泻次数大于4次·d-1要考虑暂停用药[17]。帕博利珠单抗可引起免疫相关性肺炎，发病率约为3.6%，且患者肿瘤病灶在肺部，应密切关注患者是否出现呼吸困难、活动耐量下降及咳嗽等表现。高血压为安罗替尼较常见的不良反应之一，用药期间应每天监测患者的血压[18]。如果为1 ～ 2级高血压应在医生指导下服用降压药物。若出现3 ～ 4级高血压应暂停用药。帕博利珠单抗可能引起免疫相关性甲状腺炎，但通常出现较慢[19]。安罗替尼常见的不良反应也包含甲状腺功能异常，因此两种药物合用时，应密切监测甲状腺功能。

3.4 院外用药及随访监测

因高脂饮食会降低安罗替尼的生物利用度，建议低脂饮食。自行服用新增药物之前应咨询医生或药师，以免与安罗替尼发生不良的药物相互作用[20]。患者血钠偏低，可适当增加饮食中食盐的摄入来提升血钠。患者白蛋白偏低，注意加强营养，增加优质蛋白摄入，改善营养状况。每天监测血压，若出现血压升高或头痛、头晕请及时就诊；定期复查血常规、肝肾功能及电解质。4 ～ 6周复查甲状腺功能[21]及尿常规，出现甲状腺功能异常或尿蛋白应及时就诊；若出现不明原因的肺炎、结肠炎等，请及时就诊。

4 讨论

免疫检查点可在人体免疫系统中起保护作用，可避免T细胞过度激活而导致对正常健康组织的损伤。帕博利珠单抗属于一种免疫检查点抑制剂，可增强T细胞的免疫反应以发挥抗肿瘤作用。安罗替尼是一种口服新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有广泛的抗血管生成和抑制肿瘤生长的作用[22]。两种药物联合应用，可通过不同的作用机制来发挥抗肿瘤作用。临床药师在用药经验较少的情况下，通过准确而全面的评估患者情况，查阅药物的临床试验数据及药代动力学数据来制定和优化患者的用药方案成为一种可行的手段。同时，在恶性肿瘤纳入慢病管理的背景下，对肿瘤患者的药学监护不仅包括在院期间的药物治疗，出院后的监测随访与用药教育对延长患者的生存期和提高生活质量也有重要意义，用药监护应贯穿始终。随着抗肿瘤药物进入靶向治疗和免疫治疗时代，临床药师应该在保障患者用药安全的基础上让个体化治疗更加深入和具体。