腹部手术后房颤患者应用胺碘酮的药学监护

刘敬弢，刘 颖，张艳华（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所药剂科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142）

心房颤动（简称房颤）是最常见的持续性心律失常之一。房颤的常见诱因有劳累紧张、饮食无节、吸烟酗酒、低血钾低血镁、高龄、体弱以及心脏基础疾病等，有房颤病史的患者在接受手术后也容易再次诱发房颤[1]。目前药物治疗依然是纠正房颤的重要方法，旨在恢复和维持窦性心律，控制心室率以及预防血栓栓塞等并发症[2-3]。胺碘酮因其靶点多、疗效好、作用广，现已成为临床治疗房颤的首选药[4-5]。有研究[6]表明，胺碘酮治疗心律失常的临床疗效优于普罗帕酮，但不良反应和药物相互作用也较多。因此，临床应用胺碘酮需关注疗效、安全性以及合并用药等多个监护点。本文报道1例腹部手术患者术后的药学监护，为药师开展相关临床药学工作提供参考。

1 病例概况

患者，女性，76岁，身高148 cm，体重48 kg。4个月前无诱因出现黑便，不伴恶心呕吐、腹胀腹痛等症状，就诊于当地医院查胃镜提示十二指肠溃疡，取活检提示十二指肠球部慢性炎症，予保守治疗后好转。1个月前再次出现上述症状，于外院检查，因十二指肠球后狭窄，胃镜无法通过；CT结果显示十二指肠降部管壁增厚，不除外肿瘤，胰头多发低密度影并胰管扩张，考虑胰腺导管内乳头状黏液肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）可能性大。后就诊于我院门诊，查MRI显示十二指肠球部及降段起始部肠壁增厚，考虑十二指肠癌；肝门区淋巴结，考虑转移；胰头钩突囊性灶，考虑IPMN；此外有肝囊肿，双肾囊肿。患者3年前患房颤，现服用曲美他嗪、单硝酸异山梨酯和胰激肽原酶，保守治疗后好转。半年前服用阿司匹林预防血栓，因十二指肠溃疡出血停药。此次为求进一步治疗就诊于我院。

2 主要治疗经过

2.1 围术期治疗

患者入院完善相关检查后于全麻下行胃空肠吻合术，术程顺利。术后第1天患者主诉心悸，查体示房颤。医师根据ICU会诊意见静脉泵入盐酸胺碘酮注射液（初始泵速为2 mL·h-1，后根据病情需要予以调整），凝血试验示凝血酶原时间（prothrombin time，PT）延长，凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）降低。术后第2天，患者经积极治疗后房颤转复，但仍诉心悸，测中心静脉压高（340 mm H2O），考虑心衰。

2.2 肝功能及凝血功能异常

术后第3天，血生化检查示丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升至正常值上限的10倍。医师继续用胺碘酮纠正房颤，并加用呋塞米和去乙酰毛花苷治疗心衰。临床药师为患者进行重点药学监护。术后第4 ～ 5天，患者病情进一步恶化，凝血试验示PT ＞ 30 s、PTA降至20%，血生化示ALT和AST均超过1000 U·L-1。临床药师建议停用盐酸胺碘酮注射液。

2.3 停用胺碘酮

术后第5天，医师根据临床药师的建议停用盐酸胺碘酮注射液，继续监测患者肝功能和凝血功能。术后第6天，血生化示ALT和AST较前显著降低，凝血试验示PT降至25 s，PTA升至30%，提示肝功能及凝血功能较前好转；床旁超声回报肺动脉高压，医师考虑由此引发心衰。为扩张血管、改善心功能、控制心率血压，医师继续使用呋塞米和去乙酰毛花苷，并加用单硝酸异山梨酯。术后第8天，患者生命体征较前平稳，查体仍示心衰伴间断房颤，辅助检查示肝功能及凝血功能持续好转。

2.4 平稳恢复

术后第10天，患者可正常进食水，肝功能及凝血功能进一步恢复，仍偶感心悸。临床药师建议加用抗凝治疗，目前的静脉用药可逐步调整为口服用药。医师采纳药师建议将患者的用药方案调整为口服硝酸异山梨酯、皮下注射那屈肝素钙至出院，口服地尔硫卓至术后第14天，于当日调整为口服曲美他嗪、比索洛尔、氯沙坦和氢氯噻嗪至出院。术后三周，患者生命体征平稳，未诉特殊不适，查体示心衰有效缓解、心率得到控制，辅助检查未见明显异常，批准出院。临床药师如实上报药品不良反应，嘱患者规律服药、定期监测心率和血压，如有不适及时与主治医师或临床药师联系。

3 临床药学监护

3.1 胺碘酮的不良反应

胺碘酮的主要生理效应是延长心肌组织的动作电位和有效不应期，有利于消除折返、减慢传导、阻滞钾离子通道、降低窦房结自律性、扩张冠状动脉和周围血管[7]，临床主要用于治疗室性和室上性心律失常，并作为需要维持窦性心律的房颤患者一线用药[8-9]。房颤合并心力衰竭需紧急控制心室率时可首选Ⅲ类广谱抗心律失常药胺碘酮与洋地黄合用[10-11]。随着临床中胺碘酮的广泛应用，相关不良反应的报道也日益增多，主要表现在心血管系统、甲状腺、神经精神系统、消化系统、皮肤、角膜及其他[12]。文献[13-14]报道显示胺碘酮导致的各种不良反应发生率高低不一，其中肝功能损伤发生率虽不高但较为严重，以肝酶升高和凝血功能异常为特点，这与本例患者的临床表现高度吻合。医师考虑与药物治疗相关，咨询临床药师。药师查阅文献，调研既往报道，结合该患者术后用药和临床表现，认为胺碘酮不良反应可能性大，因而建议立即停用胺碘酮改用其他抗心律失常药。患者调整治疗方案后肝功能和凝血功能指标逐渐恢复正常。

胺碘酮造成肝损伤的机制包括诱发免疫反应以及影响肝细胞的蛋白质代谢。报道显示，胺碘酮诱导肝损伤的发生率与剂型相关，静脉给药的发生率比口服高。静脉用药前口服盐酸胺碘酮片的患者肝功能正常，于静脉用药时出现肝损伤；而静脉用药出现肝损伤的患者，肝功能恢复后再次口服胺碘酮时未发生肝脏不良反应[15]。本例患者是在静脉使用盐酸胺碘酮注射液后迅速出现肝酶增高和凝血功能下降症状，这可能与静脉制剂中的助溶剂有关。研究发现，助溶剂聚山梨酯80导致肝巨噬细胞脱落、脱落的细胞碎片在肝小叶中心聚集、继而全小叶充血，这与临床报道胺碘酮导致的肝脏组织学变化一致。此外，聚山梨酯80造成肝损伤的机制还有：①对细胞膜有流化作用，增加细胞的渗透性，转氨酶漏出；②抑制ATP酶的活性，影响转运载体P糖蛋白对胺碘酮的结合和运输；③抑制CYP3A4酶系统，减慢胺碘酮的代谢，造成其在肝内蓄积；④降低血压，继而导致肝脏血流灌注下降，损伤肝功能[11,15]。

本例患者在静脉使用盐酸胺碘酮注射液后发生严重的肝损伤，并诱发凝血功能异常，一度危及生命，因其刚接受消化道手术不宜口服胺碘酮，故立即停药，更换给药方案。该患者体重48 kg，胺碘酮总用量为2.25 g，最大滴速约为0.7 mg·min-1，维持滴速约为0.23 ～ 0.57 mg·min-1，符合说明书规定。临床药师认为，该患者在规定剂量下出现上述不良反应，可能与血药浓度个体差异有关，同时不除外心衰对肝功能的影响。今后在临床用药中，对于静脉用胺碘酮治疗房颤引发肝功能损伤的患者，若能口服也可考虑改用胺碘酮口服剂型，但应密切监测患者的肝功能指标，必要时还需检测血药浓度[16-18]。

3.2 胺碘酮的药物相互作用

胺碘酮属于肝药酶抑制剂，在与其它药物合用时会产生较多的相互作用，因而在临床用药中应开展治疗药物监测，观测患者的体征变化，并据此调整药物剂量。目前已知，胺碘酮与多种心血管治疗药物发生相互作用，特别是它能增加血清地高辛的浓度，加强洋地黄类药物对窦房结及房室结的抑制作用，增高其他洋地黄制剂的浓度达中毒水平[19-20]。因此，合用时洋地黄类药物应停药或减少50%，并应用治疗药物监测的方法仔细监测洋地黄类药物的血清药物浓度。本例患者在术后出现心衰伴房颤，继术后首日使用盐酸胺碘酮注射液后又于术后第3天加用去乙酰毛花苷。临床药师及时开展药学监护，观察胺碘酮与去乙酰毛花苷是否存在药物相互作用，认为医生未减低去乙酰毛花苷的给药剂量，也没有检测血药浓度，存在用药风险。虽然医生于术后第5天停用盐酸胺碘酮注射液，患者没有发生严重的心脏毒性反应，但药物联用导致的安全隐患应引起注意。

3.3 抗凝治疗的时机选择

血栓栓塞是房颤患者最常见的严重并发症之一，抗凝治疗是主要的预防措施。目前，常见的抗凝药包括阿司匹林、那屈肝素钙（低分子肝素）以及华法林等。本例患者半年前服用阿司匹林诱发十二指肠溃疡出血，本次住院期间又发生术后严重的凝血功能异常。临床药师认为该患者术后同时存在出血及血栓的风险，故应对患者的出血和血栓风险进行评估、分层[1,21]，以把握合适的抗凝治疗时机。一方面，患者术中失血、术后肝功能损伤都可能加重凝血障碍；另一方面，该患者的房颤病史和术后卧床又加重了血栓的风险；此外，患者前期使用的胺碘酮与抗凝药存在相互作用。基于上述原因，临床药师在患者术后第10天提出选用出血风险较低的低分子肝素进行抗凝，此时患者已停用盐酸胺碘酮注射液近一周，且凝血功能试验的各项指标基本恢复正常。医师采纳建议，患者用药后相关指标平稳，无出血或血栓征象。

4 讨论

房颤是心脏病患者手术后常见的并发症之一，手术会导致患者心房区自律性升高、左心室射血功能下降、儿茶酚胺水平升高、交感神经和副交感神经兴奋性增强以及心肌缺血和心房纤维化等，均为房颤诱因[22]。肝胆胰等上腹部手术后患者常伴有肝功能、凝血功能异常，合并用药较多。治疗房颤时应根据患者的生命体征、检验指标以及既往病史综合考虑，合理配伍，及时调整药物的剂型和种类。胺碘酮是指南推荐的房颤治疗药物，临床使用中应关注其安全性、有效性[23-24]。本例患者既往有房颤和消化道出血病史，此次手术后出现房颤、心衰、肝功能和凝血功能衰竭。临床药师认真开展药学监护，将临床查房和文献调研相结合，先后提出停用胺碘酮、关注药物相互作用、加用抗凝治疗等建议，协助医师优化治疗方案，提高用药安全性，保障了患者用药安全。