头孢他啶致药物性肝损伤1例及文献分析

蔡 杰，韩陈媛，江君微（温岭市中医院药剂科，浙江 温岭 317500）

1 临床资料

患者，男性，56岁，主因“剧烈咳嗽咳痰3 d”于2020年3月27日入院。患者既往矽肺病史2年，3 d前受凉后出现咳嗽咳痰，痰白量少，尚能咳出，伴阵发性左侧胸部剧烈刺痛。就诊于当地医院，输液（具体药物不详）治疗效果不明显，症状较前呈进行性加重，为求进一步诊治收入我院。患者平素体健，否认高血压、糖尿病、心脑血管疾病史，否认结核、肝炎等感染病史，否认药物及食物过敏史，无吸烟、饮酒史。

入院查体：T 36.7 ℃，R 19次·min-1，P 92次·min-1，BP 141/87 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高178 cm，体重80 kg。神志清，精神可，查体合作，全身皮肤巩膜无黄染。双肺呼吸音粗，可闻及散在湿啰音。心律齐，未闻及杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，移动性浊音阴性。辅助检查：WBC 14.1×109·L-1，N%90.0%，CRP 18.8 mg·L-1，肝肾功能指标均正常；胸部CT示矽肺伴感染，双侧胸膜增厚。入院诊断：矽肺伴感染。

入院后给予注射用头孢他啶（商品名：赛之迅，海南海灵化学制药有限公司，规格：1.0 g，批号：1910091）2.0 g + 0.9%氯化钠注射液100 mL，q 8 h，ivgtt抗感染治疗，桉柠蒎肠溶软胶囊（0.3 g，tid）化痰，塞来昔布胶囊（200 mg，qd）止痛。3月28日，实验室检查回报：ALT 66 U·L-1，AST 61 U·L-1，GGT 139 U·L-1，ALP 95 U·L-1。转氨酶轻度升高，未予特殊处理。4月1日复查肝功能：ALT 293 U·L-1，AST 61 U·L-1， GGT 280 U·L-1，ALP 140 U·L-1。临床药师分析，患者肝酶较前进一步升高，考虑注射用头孢他啶致肝损伤的可能性大。立即停用注射用头孢他啶，改用注射用头孢地嗪（2.0 g，q 12 h，ivgtt）抗感染，并给予注射用还原型谷胱甘肽（1.2 g，qd，ivgtt）、复方甘草酸苷注射液（120 mg，qd，ivgtt）、水飞蓟宾胶囊（105 mg，tid）进行保肝、降酶等对症支持治疗，其余治疗药物保持不变。4月6日，复查肝功能较前明显好转，ALT 105 U·L-1，AST 30 U·L-1，GGT 301 U·L-1，ALP 94 U·L-1。血常规示：WBC 5.3×109·L-1，N% 67.0%，提示抗感染治疗有效。4月8日，患者病情稳定，无咳嗽咳痰等症状，肝酶逐渐下降，准予出院，出院带药水飞蓟宾胶囊继续保肝治疗。4月24日患者门诊随访复查肝功能：ALT 27 U·L-1，AST 28 U·L-1，GGT 106 U·L-1，ALP 94 U·L-1，各项指标基本恢复正常。

2 讨论

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、中药、天然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所致的肝损伤[1]。药物性肝损伤是最常见和最严重的药品不良反应之一，包括抗感染药物、非甾体抗炎药、抗肿瘤药物、中草药等在内的上千种药物都具有潜在肝毒性。其中，抗菌药物是诱发肝损伤的最常见药物和首要因素[2]。头孢他啶为第三代头孢菌素类抗菌药物，抗菌谱广、抗菌活性强，临床上广泛用于敏感肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌等革兰阴性菌所致的感染，包括下呼吸道感染、血流感染、腹腔感染、复杂性尿路感染、复杂性皮肤及软组织感染等。常见的不良反应以过敏、胃肠道紊乱、神经系统损害以及局部反应为主[3-4]，引起肝损伤的不良反应罕见文献报道。本文报道1例头孢他啶导致的药物性肝损伤，旨为临床合理用药提供参考。

2.1 关联性评价

患者既往无肝脏或胆道疾病史及饮酒史，可排除胆道病变和酒精性肝损伤；入院时肝功能正常，入院后完善检查项目，排除病毒性肝炎及自身免疫性肝炎。由此可见，患者肝损伤与原患疾病及其他病因的相关性均不大。患者住院期间合并用药较少，仅使用了桉柠蒎肠溶软胶囊和塞来昔布胶囊，且在出现肝功能异常停用注射用头孢他啶后，上述药物仍继续使用，肝酶未再进行性升高，故基本可排除并用药物的影响。患者使用注射用头孢他啶5 d后出现明显肝损伤，停用该药并护肝治疗后肝功能明显好转。根据上述分析，考虑为头孢他啶所致药物性肝损伤。目前，对于药物性肝损伤的诊断尚缺乏特异性标志物，仍属排他性诊断。首先确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。Roussel Uclaf因果关系评估法（Roussel-Uclaf causality assessment method，RUCAM）是目前临床上最常用的药物性肝损伤诊断工具[5-6]。临床药师采用RUCAM评分系统对头孢他啶与肝损伤进行关联性评价，总分为7分，提示患者的肝损伤“很可能”为头孢他啶所致。

2.2 头孢他啶致肝损伤的文献报道

头孢他啶说明书中示该药偶可引起一过性血清转氨酶轻度升高，本例患者在使用头孢他啶5 d后ALT高达正常值上限（upper limit of normal，ULN）6倍，及时停药并护肝治疗23 d后肝功能恢复正常。临床药师将此例不良反应上报至国家药品不良反应监测中心，评定为“新的、严重”不良反应。通过检索中国知网、万方、PubMed等数据库中关于头孢他啶致肝损伤的报道，截至2020年8月仅有1篇个案报道。张敬华等[7]报道了1例79岁男性患者因肺部感染应用头孢他啶，3 d后出现ALT 541 U·L-1，AST 285 U·L-1，ALP 475 U·L-1，停用头孢他啶改为左氧氟沙星，同时给予保肝治疗，20 d后肝功能指标恢复正常。本例患者使用头孢他啶致肝损伤的发生时间及转归时间与文献报道一致。

2.3 头孢他啶致肝损伤的临床分型

肝损伤分型有利于临床医生采取合理治疗措施，并预测患者的预后。依据药物性肝损伤分型标准，国际医学科学组织理事会（CIOMS）基于受损靶细胞的类型将其分为3种类型[8]：1）肝细胞损伤型：ALT≥3 ULN，且R≥5；2）胆汁淤积型：ALP≥2 ULN，且R≤2；3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜ R ＜ 5。上述R =（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）。有研究[2]显示头孢菌素类抗菌药物可致上述3种类型的DILI。本例患者ALT ＞ 3 ULN，计算R值为5.23 ＞ 5，故可判断为肝细胞损伤型。

2.4 头孢他啶致肝损伤的发生机制

药物性肝损伤的发病机制复杂，目前认为主要有药物直接肝损伤和特异质肝损伤。其中，特异质肝损伤又包括代谢特异质和免疫特异质[9]。文献报道头孢菌素类药物引起的肝损伤约占抗菌药物相关肝损伤总数的1.8%[10]，除头孢他啶外，头孢唑林、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢曲松、头孢地尼、头孢克肟等均可诱发药物性肝损伤[2]。根据美国药物性肝损伤协作网络LiverTox网站（http://www.livertox.nih.gov）相关信息，头孢菌素类药物性肝损伤多表现为一过性转氨酶、ALP升高，其损伤机制多与过敏反应有关，可伴随瘙痒、皮疹等症状。有研究[2,11]指出头孢菌素类药物性肝损伤以肝细胞损伤型或混合型为主，主要由免疫反应所致。关于头孢他啶致肝损伤的确切机制目前尚不清楚，但根据头孢他啶的药代动力学特征，头孢他啶进入人体后不被肝脏代谢，主要排泄途径为肾脏，约80% ～ 90%以原型从尿液排泄。因此，考虑头孢他啶致肝损伤机制可能是免疫反应介导的特异质肝毒性。

2.5 治疗措施

根据《药物性肝损伤诊治指南》[12]，一旦发生药物性肝损伤，处理的基本原则是立即停用可疑药物，然后根据患者的临床症状、体征和实验室指标选择适当的药物治疗。反应轻者可停药观察，中重度者停药后进行保肝治疗。本例患者发现肝损伤后立即停用头孢他啶，给予谷胱甘肽、复方甘草酸苷、水飞蓟宾进行护肝治疗。该患者临床分型符合肝细胞损伤型，对于轻中度肝细胞损伤型和混合型药物性肝损伤，若炎症较重者可选用双环醇和甘草酸制剂，炎症较轻者可选用水飞蓟素。目前尚无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对药物性肝损伤有更好的疗效，因此国内外指南均不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。本例患者住院期间使用三种护肝药物，临床药师认为过多使用保肝药无更好临床获益证据，反而会加重肝脏负担。随着患者肝功能的好转，建议出院带药为水飞蓟宾胶囊一种护肝药物序贯治疗，医生予以采纳。

综上，本案例提示头孢他啶引起的肝损伤在患者发病早期可能无任何不适症状，仅表现ALT、AST、GGT、ALP等肝脏生物化学指标不同程度的升高。因此，建议临床在使用头孢他啶进行抗感染治疗时，应密切监测患者肝功能，关注ALT、AST、GGT、ALP等肝功能指标的变化，一旦发现异常，应尽早停药并采取保肝等对症支持治疗，避免严重肝损伤事件的发生。临床药师应积极参与患者诊疗过程，做好药学监护，保障患者安全、合理用药。