基于代谢组学的中医体质学研究进展

张峰玮，张磊，王睿瑞

(上海中医药大学，上海中医健康服务协同创新中心，上海 201203)

代谢组学是分析生物体内小分子物质，探寻代谢产物及其变化，研究生物机体功能状态的一门科学，在生物和医学领域得到广泛应用[1]。近年来，随着代谢组学技术的进步，中医体质学研究也得到了较快发展。本文通过对中医体质学研究的文献综述，试从代谢组学技术应用的角度探寻其对体质研究的现实意义。

1 代谢组学的方法和应用

代谢组学技术主要包括核磁共振技术、气相色谱-质谱联用技术和液相色谱-质谱联用技术，按照研究目的又可分为非靶向代谢组学和靶向代谢组学两大类。代谢组学研究适应多种环境，取材广泛，可以实现血液、尿液、唾液等不同样本的检测，对代谢产物进行定量和定性分析，然后通过多元数据分析和统计，找到生物标记物并解释作用机制[2]。

在健康与疾病的研究中，代谢组学技术可以用来预测疾病发生率、严重程度,分析与疾病进展相关的生物标记物，还可以作为一种非侵入性工具来判别药物治疗的作用机制及毒理学作用。例如在近年的研究中，代谢组学揭示了心脏代谢性疾病发病机理中支链氨基酸的作用机制，发现了葡萄糖刺激胰岛素分泌的新兴机制，找到了多种与心血管事件有关的代谢物[3]。在中医学研究中，代谢组学为中医证候[4-5]、中药药理[6]、针灸治疗[7-8]等方面提供了新的方法。有学者指出，代谢组学的出现开启了中医学与西医学之间的对话[9]。

在中医体质学研究中应用代谢组学，既可以找到不同体质间人群代谢物水平差异，又能够为体质判别、健康管理和临床诊疗提供思路。

2 中医体质

中医的体质学研究，始于西汉时期的《黄帝内经》[10]，在《灵枢》中有“天年”“五变”“本脏”“阴阳二十五人”等8篇论述体质。张仲景在《伤寒论》中也特别重视体质与疾病产生和发展之间的关系，强调体质因素对于疾病传变的影响，提出要根据患者体质进行干预治疗[11]。近现代中医体质学研究，经历了六分法、七分法等阶段，具有突出代表性的是王琦教授提出的“王琦中医体质九分法”[10]，包括平和质、气虚质、阳虚质、阴虚质、瘀血质、痰湿质、湿热质、气郁质、特禀质共计九种基本类型，进一步明确了中医体质的概念，并对其分类方法进行了规范。

根据已有的调查发现，我国不同年龄段正常人群中，以平和质居多，而其余偏颇体质中，气虚质、阳虚质、阴虚质、痰湿质较为多见[12-14]。体质与疾病可能存在关联，例如高血压[15-17]、糖尿病[18]、心脏病[19]在某些偏颇体质患者中比例较高。此外，中医体质还与吸烟、饮酒等生活习惯有关[20]。受先天遗传和后天获得因素的影响，体质形成具有复杂的内在机理。值得注意的是，中医体质的判别还存在很大的主观性，亟须通过更加客观化、标准化的技术手段加以规范，代谢组学方法是分析体质学说物质基础的有力手段。

王琦[21]认为，基于中医体质理论，体质学研究可以分为三个部分：体质可分、体病相关和体质可调。随着近代科技和多组学技术的迅速发展，多学科、多领域的交叉越来越频繁，基因组学、代谢组学、分子遗传学等学科的最新研究成果，为中医体质学研究的跨越式发展提供了条件。利用现代化技术手段从不同水平探索体质的生物学基础，为中医体质的分类提供了更多的微观证据[22]，不仅可以探索大范围人群中医体质的划分，而且有助于从代谢物层面观察人群体质的动态变化。

3 代谢组学在中医体质学研究中的应用

3.1 平和质

平和质人群先天禀赋及后天调养较好，代表个体对环境适应能力强，脏腑功能协调，患病少，身体状态好[23]。单独针对平和质进行的代谢组学研究较少，而常常以平和质作为对照分析其他体质的代谢物水平。毕建璐[24]等人通过NMR技术发现，脯氨酸、亮氨酸、丝氨酸、甜菜碱、谷氨酰胺等是平和质人群与气虚质人群的差异性代谢产物，与氨基酸代谢、脂肪酸代谢相关。王志永对平和质、痰湿质、气虚质三种体质的研究发现，两种偏颇体质与平和质相比，在糖代谢、脂代谢、能量代谢等多个方面存在差异[25]。

3.2 气虚质

明代医家吴崑在《医方考》中记载气虚者常面色萎白、语言轻微、四肢无力、脉势虚弱[26]。气虚质人群的乏力、懒言等表现则可能与血氨浓度过高、氧的产生和利用减少相关[24]。杨倩春[27]对350名社区老年人研究发现，酰基甘氨酸、心磷脂、鞘磷脂等是老年人气虚质的代谢标志物。另一项针对北京市社区体检人群的研究则发现，气虚质的生物标记物包括葡萄糖、异亮氨酸、丝氨酸等[25]。通过对气虚体质患者用药前后的代谢产物进行分析，有助于发现特殊体质的具体药效作用靶点，明确药物作用机制并科学地评价[28]。毕建璐[29]等人，在对气虚质患者以补中益气丸干预治疗后，利用NMR技术找到了干预组与对照组之间30个特异性代谢物，发现通过调节三羧酸循环可以改善气虚质患者的能量代谢异常。

3.3 阳虚质

阳气是维持人体功能和状态的重要能量，明代温补学派代表人物张介宾指出“禀赋素弱，多有阳衰阴盛者，此先天阳气不足”[30]，认为阳虚质的产生与素体禀赋不足相关。《黄帝内经》指出“阳虚则外寒”，阳虚质人群常以面白、畏寒、肢冷为表现[23]，刘飞[31]发现阳虚质人群血浆中的乳糖浓度低于平和质人群，糖酵解不足、ATP产生减少引起能量代谢的异常。另外，阳虚质还和亚健康状态、内分泌系统疾病具有密切关系[32-33]。李英帅[34]等对阳虚质人群的血清和尿液进行分析，发现肌酐、氧化三甲胺低于平和质，而乳酸、柠檬酸、尿酸等则高于平和质，且在能量代谢、糖代谢和脂代谢方面具有显著差异。阳虚质人群血浆中葡糖糖和N-乙酰糖蛋白浓度的变化，则提示糖代谢失调以及免疫功能紊乱[31]。另一项针对阳虚质人群粪便的代谢组学研究发现，与正常人群相比阳虚质人群总体代谢物含量降低，丁酸盐、醋酸盐对体质学分类贡献较大[35]。此外，他们还发现了肠道菌群群落发生变化，而代谢物水平变化与肠道菌群的关联性有待进一步验证。借助超高效液相色谱-质谱技术，Du[36]等人则发现3-氧代-4-6-二氢胆酸可能是阳虚质腺瘤性结肠息肉患者的特征性代谢产物，具有潜在的诊断价值。

3.4 阴虚质

《黄帝内经》认为“阴虚则内热”，阴虚体质者常有潮热、盗汗、失眠等表现，且常形体消瘦，阴液亏少而失其濡养作用。李英帅[37]等运用NMR技术对阴虚质人群的尿液和血液样本研究发现，与平和质相比，肌酐、二甲胺、柠檬酸、乳酸、极低密度脂蛋白/低密度脂蛋白的含量降低，而甘氨酸、葡萄糖含量增多；与阳虚质相比脂肪酸、不饱和脂肪酸含量明显增多，在能量代谢方面均低于平和质。阴虚质和平和质的差异性代谢物如亮氨酸、丙氨酸、精氨酸、β-葡萄糖、脂类等，主要与氨基酸代谢，脂肪代谢和糖类代谢相关，利用六味地黄丸可以改善阴虚质患者的症状，并通过代谢物水平的变化反映出来[38]。

3.5 瘀血质

瘀血体质与先天遗传和后天外感内伤有关，具有血行不畅的倾向或病理基础[39]。瘀血阻滞常导致血脉不通，可引起多种心系疾病的发生。瘀血的形成过程与色氨酸代谢，苯丙氨酸代谢，核黄素代谢等相关[40]。有研究证明冠心病心血瘀阻证与能量、糖类、脂类代谢相关[41]，乳酸、β-羟基丁酸等物质在血浆中的含量上调[42]。对冠心病血瘀型患者的血浆代谢组学研究中发现，与正常人群相比十六碳二烯二酸、二十二碳五稀酸升高，且服用血府逐瘀汤可以提高十八烷酸、磷酸甘油的水平[43]。根据Yang[44]等人实验研究，与正常组相比瘀血大鼠血浆的乙酰胆碱、胞嘧啶和乙酰肉碱等21种代谢物明显上调，吲哚丙烯酸等25种代谢产物下调。Shen[45]通过阿司匹林丁子香酚酯改善瘀血大鼠的症状，并将溶血磷脂酰胆碱、棕榈酰肉碱和苯丙氨酸等代谢物调整至接近正常水平，证实了瘀血与甘油磷脂代谢密切相关。

3.6 痰湿质

中医认为痰湿由水液停滞凝聚而成，《证治汇补》中提到“脾虚不运清浊，停滞津液而痰生”，是人体代谢异常的表现。痰湿质的生物标记物包括瓜氨酸、二甲胺、牛磺酸、柠檬酸等[25]。中医认为胖人多痰湿，近年来有较多关于痰湿质与肥胖的研究。痰湿质肥胖人群与正常人群相比，乳酸、脂蛋白、尿酸、胆碱、肉碱等代谢物存在差异[46-47]，而能量代谢、脂代谢恰恰会对体重和体型造成影响，提示痰湿质可能是肥胖症的易患体质[48]。此外，徐晓薇[49]，耿彦婷[50]和张静[51]的研究发现痰湿质会增加脂代谢异常的风险，并且与高脂血症紧密相关。

3.7 湿热质

湿热质以湿热内蕴为主要特征，刘含[52]分析广西地区的湿热质人群发现，喜食甘甜、运动和睡眠较少、嗜烟酒等因素对体质形成影响较大。同时，湿热体质还是多种代谢性疾病的高危体质[53]。陈朴[54]等人对84名志愿者的尿液进行代谢组学分析，发现湿热质与平和质相比主要差异性代谢物有精氨琥珀酸、肌酐、肌肽、丙酮酸等，氨基酸代谢等通路的紊乱最终导致了湿热质的形成。二妙丸作为清热燥湿的经典方剂，被证实可以用于改善湿热体质，恢复与平和质相比升高的醛固酮、胆固醇、缬氨酸、亮氨酸等代谢物的血浆浓度水平[55]。

3.8 气郁质

当今社会人们生活节奏快、生活压力大，长期处于情志不畅、气机郁滞的状态容易导致气郁质的形成[23]。目前，尚无研究发现气郁质的特异性代谢物。但是，王伟明[56]等人利用肝气郁结证大鼠，分析了尿液中的小分子内源性代谢物，发现马尿酸、α-酮戊二酸、柠檬酸的含量明显升高。同时，肝气郁结证大鼠在服用柴胡疏肝散后部分异常的代谢产物可以得到调控[57]。他们的实验从侧面证明气郁的形成有其内在的生物学基础，并且通过干预可以改善代谢谱的紊乱状态。

3.9 特禀质及兼挟体质

特禀质与某些过敏性疾病相关[58]，根据目前的研究发现来看，过敏反应与多种氨基酸代谢、黄酮类化合物代谢、烟酸和烟酰胺代谢相关[59-60]。

兼挟体质涵盖范围较广，有学者提出了痰湿兼瘀血、痰湿兼气虚阳虚等十种类型的兼挟体质[61]。实际生活中，多种体质并存的情况十分常见，甚至会出现三种以上体质兼挟存在[62]，也从侧面反映出个体间体质差异及中医体质的多样性。目前针对兼挟体质的代谢组学研究还相对较少，复杂体质对人体代谢的扰动值得进一步探讨。

4 展望

中医体质研究，对于区分人群的生理病理特点、健康风险评估均具有指导意义。代谢组学契合中医“整体观”思维，在体质研究方面表现出了显著优势。首先，不同体质人群的代谢谱存在差异，从侧面印证了中医体质划分依据的科学性。其次，在广泛的研究中发现了不同体质的特异性代谢产物，可用于体质的评估和分析。最后，不同体质在氨基酸代谢、糖代谢、脂肪酸代谢等方面存在差异，为进一步解释体质形成的复杂机理提供了思路，也为基于“体质可调”理论制定具体干预方法提供指导。

但是，目前应用代谢组学研究中医体质诊断还存在一定的局限性。例如，代谢组学方法对样本的种类和要求要高，且实验周期长、费用昂贵[63]，现有检测技术无法覆盖全部代谢物[64]，一定程度上制约了其在中医学研究中的应用。基于代谢组学的中医体质学研究起步较晚，筛选出的特异性代谢物，对于临床诊断和治疗能否形成有效促进还需进一步研究探讨。另外，中医体质学作为中医学的组成部分，基于代谢组学进行的研究相对较少，在代谢物筛选标准上尚未形成统一共识，代谢物及通路分析缺乏中医理论支持，也是当前遇到的突出问题。

随着代谢组学的发展，精准代谢组学、广泛靶向代谢组学等新技术出现，代谢物标准数据库不断更新，代谢物分析的覆盖度和精准度不断提高，给中医体质学研究提供了新的方案。探寻多组学的联合应用，让古老的中医更具时代魅力，对中医体质学研究和中医发展来说具有深远意义。代谢组学将在推动中医药现代化和中医文化传播方面发挥更大的作用。同时，我们希望有越来越多的现代化分析和评价手段出现，更好地推动中医学走向世界，造福人类。