阿司匹林肠溶片致罕见便秘1例

支晓慧,周 涛,刘化学,邵琬迪

(临沂市精神卫生中心 1 药学部,2 综合内科二病区,临沂 276005)

1 临床资料

患者：女性，年龄70岁，因发作性心悸不适10余年，加重1个月，于2020年7月9日收住本院综合内科。患者近1个月无明显诱因出现发作性心悸，发作时伴心前区疼痛、出汗，持续数分钟后自行缓解。既往史：10年前因心悸发作被当地医院诊断为冠心病；失眠症8年，规律服用氯氮平片6.25 mg/d，右佐匹克隆片3 mg/d。

查体：① 一般检查：体温36.7 ℃，心率72次/min，血压130/85 mmHg，呼吸21次/min；神志清、精神差、心率72次/min、节律欠规整、偶闻及早搏、心音低钝、各瓣膜听诊未闻及双期杂音、腹部平坦、腹软、无压痛及反跳痛、腹部叩诊鼓音、肠鸣音正常。② 实验室检查血常规、血生化和肝肾功能均无异常。心肌酶谱：肌红蛋白15.9 μg/L，肌钙蛋白I<0.02 μg/L。心脏彩超：左室舒张期顺应性略低；二尖瓣反流(轻度)；三尖瓣反流(轻度)。心电图：窦性心律；大致正常心电图。肝胆胰脾肾彩超：未见异常。入院诊断：心绞痛；冠状动脉粥样硬化性心脏病；失眠症。

入院第1天(7月9日)予口服阿司匹林肠溶片(Bayer S.p.A.，国药准字J20171021，批号BJ51168，规格100 mg)100 mg，qd；瑞舒伐他汀钙片(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20143338，批号72005111)5 mg，qd；酒石酸美托洛尔缓释片(西南药业股份有限公司，国药准字H20033191，批号200202)25 mg，bid；硝酸异山梨酯片5 mg,tid；米氮平片(山西康宝生物制品股份有限公司，国药准字H20080101，批号200309)7.5 mg，qd；静脉滴注注射用二丁酰环磷腺苷钙40 mg+0.9%氯化钠注射液250 ml，qd治疗。嘱患者按原剂量继续服用氯氮平片、右佐匹克隆片，入院第2天(7月10日)患者诉便秘。询问患者近几日饮食无明显变化，大便规律，于晨起每日1次，查体无异常。当问及药物过敏史时，患者述10年前因心悸发作由急诊120收入院，经治疗好转后出院，出院后遵医嘱口服阿司匹林肠溶片100 mg，qd抗血小板治疗。患者回忆当时出院带药有阿司匹林肠溶片及一些中成药(具体药名不详)。由于患者依从性差，当时仅按医嘱服用了阿司匹林肠溶片。服药约1周后，患者出现严重便秘，大便干硬，排便困难，当时判断可能是阿司匹林肠溶片所致，遂自行停药。停药后，患者便秘症状逐渐好转。大便好转至规律后，患者又开始服用阿司匹林肠溶片100 mg，qd。服药几天后，患者仍出现严重便秘症状，自行停药后便秘逐渐好转至消失。患者10年间未曾服用过阿司匹林肠溶片。医生咨询临床药师，临床药师分析：患者平日大便规律，此次入院第2天即出现便秘，很可能由药物引起。分析该患者目前用药情况：氯氮平和右佐匹克隆规律服用8年，可排除上述2种药物引起便秘的可能。此次新增治疗药物：阿司匹林、硝酸异山梨酯、瑞舒伐他汀钙、美托洛尔、米氮平和二丁酰环磷腺苷钙。查阅新增药品说明书及相关文献，引起便秘的药物可能有阿司匹林、瑞舒伐他汀钙、美托洛尔或米氮平。此次患者因“心绞痛发作”入院，考虑患者既往阿司匹林曾引起便秘，且患者诉近期失眠严重，建议仅立即停用阿司匹林观察。患者自入院第2天(7月10日)停用了阿司匹林，余治疗药物继续。停用阿司匹林2天后(7月12日)，便秘情况明显改善。患者于入院第7天(7月15日)病情好转出院，期间未再出现便秘。

此次患者入院时，医生询问患者过敏史时，其未提及阿司匹林过敏史；后经药师仔细询问，患者自认为10年间未服用过阿司匹林肠溶片，时间间隔长、身体可能有变化、药物制剂可能有更新，且10年前是早晨服用阿司匹林肠溶片。此次自行改为晚上睡前服用，认为这样可能不会出现便秘，所以想尝试。

2 讨论

本患者10年前服用阿司匹林肠溶片后出现便秘，当时患者自行停用该药后便秘症状逐渐好转至消失；再次服用该药后，仍出现同样的便秘症状。患者本次因“心绞痛、心悸发作加重”入院，再次服用阿司匹林肠溶片，第2天又出现便秘症状，停用该药后，便秘症状很快消失。查阅病史，患者因患失眠症8年，平时除规律服用氯氮平片6.25 mg/d、右佐匹克隆片3 mg/d改善睡眠外，未服用其他药物。便秘虽是氯氮平的药物不良反应之一，但患者述10年间大便规律，晨起1次，所以排除氯氮平和右佐匹克隆引起便秘的可能。本次患者入院后，所用药物中可能引起便秘的有阿司匹林、瑞舒伐他汀钙、美托洛尔或米氮平，但考虑患者病情，仅停用了阿司匹林，其余药物治疗继续，未再出现便秘，故排除并用药品引起便秘的可能性。又可判定患者有阿司匹林过敏史。患者否认食物过敏史，否认既往消化系统疾病。患者是在服用阿司匹林肠溶片后的第2天出现便秘，停该药后便秘很快好转。10年前患者自行做过验证：服用阿司匹林后出现便秘，停用该药后好转，再次服用该药后出现同样症状，今住院服用阿司匹林后又引起便秘的不良反应，因此具有再激发特点。根据我国药品不良反应关联性评价方法判断标准[1]，判断阿司匹林与该患者的便秘不良反应的关联性为“肯定”。

阿司匹林主要抑制血小板中环氧合酶1(COX-1)，从而减少血栓素A2(TXA2)的生成，是用于预防心脑血管疾病和短暂性缺血发作的首选药物[2]。该药常见不良反应为胃肠道不适、引起出血风险等[3-4]。该药说明书不良反应项下未记载引起便秘。检索PubMed、中国知网及万方数据库收录的文献，仅检索到1篇阿司匹林肠溶片引起便秘的报道，即2017年王经纬等[5]的报道，为1例女性患者口服阿司匹林肠溶片(100 mg/d)3年，因发生光敏反应而停用该药，停药后发现长期的便秘症状好转，大便通畅。因考虑患者原患疾病，继续原剂量服用阿司匹林肠溶片，1周后患者再次出现便秘，判断阿司匹林与便秘的不良反应关系为“肯定”。有研究报道[6-7]，非甾体类抗炎药是便秘的相关药物，调查统计发现阿司匹林与慢性便秘有相关性，比值比(OR)达1.7(1.0～2.7)。

阿司匹林引起便秘的机制目前不明，有报道提示阿司匹林用于治疗腹泻[8]，这可能与其抑制5-羟色胺(5-HT)与前列腺素(PG)的分泌、释放有关，从而减慢了肠道蠕动；抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1(IL-1)诱导的磷酸化作用，从而抑制TNF-α和IL-1对肠道黏膜血管的扩张作用，减轻肠道黏膜的渗出，减少体液及电解质丢失，缓解因渗出过多引起肠蠕动加快而致腹泻[5,9]。卫琮玲等[10]研究用阿司匹林灌流家兔离体肠段，结果显示阿司匹林能够降低肠平滑肌的活动幅度及频率，减慢肠蠕动。因此，提出减慢肠蠕动可能是阿司匹林引起便秘的原因。

本例患者不良反应提示阿司匹林肠溶片可引起严重的便秘，该药中老年人使用较多，而且多数为长期使用者，所以使用该药期间应警惕。同时应做好随访，密切观察患者的用药反应。一旦患者出现便秘等严重情况，应立即停药；若因病情需要无法停用，可改用其他抗血小板药物。通过此病例，提示药师详细询问患者药物过敏史的重要性。患者文化水平存在参差不齐，对于“过敏”的含义理解不同，所以应对患者解释清楚，不忽略既往病史的任何细节，避免引起严重的后果。