冬凌草甲素抗肿瘤作用机制的研究进展

摘要：冬凌草甲素（oridonin）是冬凌草中提取的活性二萜类化合物，已广泛应用于各种癌症的治疗。本文综述了冬凌草素抗肿瘤机制的研究进展，并进一步探讨其在不同肿瘤细胞中的细胞周期阻滞、凋亡、逆转肿瘤细胞耐药的分子机制。这可能为冬凌草素作为候选抗肿瘤药物的未来癌症治疗提供科学依据。

关键词：冬凌草甲素;抗肿瘤;作用机制

【中图分类号】R97  【文献标识码】A  【文章编号】1673-9026（2021）14--01

天然产物的化学多样性、生物相容性和其他分子特性使其具有作为药物发现先导结构的优势，在人类疾病的治疗尤其是抗肿瘤治疗中发挥了重要作用[1]。许多具有抗肿瘤活性的药物例如丹参酮、青蒿素等，都来自天然产物，可以通过抑制细胞增殖、抑制细胞迁移、诱导细胞凋亡和等多种机制发挥抗肿瘤作用。在天然产物领域中，冬凌草甲素（Oridonin），一种从药用植物冬凌草（Rubescens）中分离出来的二萜类化合物，以其抗肿瘤、抗炎、抗菌其多种药理和生理特性，吸引了越来越多的学者的关注。许多证据表明冬凌草甲素能够抑制肿瘤细胞进展，减轻肿瘤患者负担以及肿瘤综合征，可以大大提高癌症患者的生存率[2]。

冬凌草甲素通过调节细胞内活性氧（ROS）、Bcl-2/Bax、NF-kB、p53/p21、MAPK、PI3K等相关信号通路，通过几个主要的分子机制触发自噬、抑制血管生成、阻止细胞周期进程和促进细胞凋亡。本文对冬凌草甲素近年来的抗肿瘤相关的研究进行总结，对冬凌草甲素抗肿瘤分子作用机制的深入阐明和临床应用提供科学依据。

1.抑制肿瘤细胞增殖

Notch可以介导血管内皮细胞与肿瘤细胞的通讯，促进肿瘤的发生。冬凌草甲素可以直接作用于Notch信号通路，通过抑制Notch受体在乳腺癌细胞中的表达而发挥抑瘤作用。另外，p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路似乎是冬凌草甲素抑制结直肠癌细胞增殖途径之一，细胞增殖受到各种信号或生长因子的调控，冬凌草甲素可以减少蛋白激酶Akt1/2的磷酸化，负调控PI3K/Akt信号通路，从而显著提高PTEN的蛋白水平;冬凌草甲素依赖性地增加了p38 MAPK的磷酸化水平，从而阻断了结肠癌细胞PTEN的磷酸化。另外证明了通过冬凌草甲素上调BMP7也是p38 MAPK的活化的途径之一。肺癌细胞的增殖同样受到冬凌草甲素的作用，通过冬凌草素的长期给药，哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）在肺癌小鼠模型中受到抑制，mTOR的活性对于维持细胞生长和增殖至关重要，抑制mTOR可以阻止细胞增殖[3]。

2. 阻滞细胞周期

细胞生长和复制，可以分为四个阶段：G1期、S期、G2期和M期。细胞周期蛋白B和cdc2 （CDKI）蛋白参与调节G2/M期的进展。p21蛋白是CDK/细胞周期蛋白复合物的抑制剂，因此在G1时起调节细胞周期进程的作用。越来越多的证据表明冬凌草素可能通过阻滞细胞周期进展。冬凌草甲素可能通过减少Cdk1和cyclinB1蛋白的表达来阻断G2/M期的胃癌细胞。口腔鳞癌细胞（OSCC）G2/M期也可以被冬凌草甲素所阻滞，并呈剂量依赖性，这可能与G2/M期转移相关蛋白cdc25C、cdc2、cyclin B1下调以及p53和磷酸化cdc2上调有关。冬凌草甲素另外可以阻滞G2/M期的神经母细胞瘤，Oridonin诱导E3泛素蛋白连接酶（Mdm2）和Mdm2-p60的产生可以稳定积累P53蛋白，促进p53介导的神经母细胞瘤凋亡和细胞周期阻滞[4]。

显然，冬凌草甲素可以通过调控一系列重要的细胞周期相关蛋白如cdc2、cdc25c、细胞周期蛋白B、p53和p21来影响细胞周期进程。Cui Q的研究中发现冬凌草甲素阻滞乳腺癌细胞（MCF-7）的G2/M期，但在Hsieh TC的研究中MCF-7细胞表现为G1/S阻滞，其具体阻滞周期还有待研究进一步阐明。

3.诱导细胞凋亡

细胞凋亡是一个高度调控的细胞死亡过程，可以导致DNA损伤细胞的有序和有效的清除。DNA损伤诱导细胞凋亡可以阻断肿瘤的生长。p53通过激活促凋亡因子（如Bax）而抑制抗凋亡因子（如Bcl-2），为细胞凋亡铺平道路。p53作为一种著名的肿瘤抑制因子，在细胞周期中具有启动细胞凋亡的关键功能，并具有诱导细胞阻滞和DNA修复的能力。p53负责冬凌草甲素的细胞毒性，冬凌草甲素可以增加了p-p53的表达，同时增加胰腺癌细胞（SW1990）细胞中的p21，p53依赖性和半胱天冬酶依赖性共同诱导p38 MAPK通路直接参与由冬凌草甲素诱导的细胞凋亡[5]。细胞凋亡和细胞周期阻滞往往是相辅相成的，食管癌异种移植小鼠模型中使用冬凌草甲素发现肿瘤生长受到抑制，冬凌草素处理可显著抑制PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf信号通路，从而在食管癌细胞中诱导的线粒体依赖性细胞凋亡。

结论

冬凌草甲素是我国常见的天然产物，近年来因其广泛的生物活性和治疗多种疾病的潜力而受到越来越多的关注。其独特的、相对安全的、显著的抗癌药理特征也逐渐彰显。在开发冬凌草甲素作为抗肿瘤药物之前，还需要进行更严格、更稳健的临床前检查，以确保冬凌草甲素的安全性。此外，随着其分子机制的逐步阐明，冬凌草甲素有望成为一种从实验室到临床潜在的抗肿瘤药物。

参考文献：

[1] 张婉晴与夏小婧， 冬凌草化学成分及药理作用研究进展. 云南化工， 2020. 47（10）： 第17-19+22页.

[2] 许尚虞等， 冬凌草甲素抗肿瘤作用机制研究进展. 中国现代医生， 2020. 58（24）： 第183-186页.

[3] 叶兴涛等， 冬凌草甲素对肝癌细胞增殖、凋亡及mTOR/P70S6K信号通路的影响. 新中医， 2021. 53（13）： 第131-135页.

[4] 刘晖等， 冬凌草甲素通过上调p53抑制三阴性乳腺癌细胞增殖并诱导凋亡的机制. 实用癌症杂志， 2021. 36（06）： 第891-894+898页.

作者简介：蒋凡，1994.04.28，女，江苏省南通市，汉，湖南中医药大学  本科，江苏省南通市食品药品监督检验中心 检验一室 226006，初级药师  职员，药学，药物检驗方法开发、药物临床研究。