西罗莫司治疗淋巴管畸形的研究进展

2021-01-07 23:21苟艺凡周倩李川松
四川生理科学杂志 2021年1期
关键词:淋巴管淋巴畸形

苟艺凡 周倩 李川松

(1.川北医学院临床医学系,四川 南充 637007;2.四川大学华西口腔医院头颈肿瘤外科,四川 成都610041;3.四川省医学科学院四川省人民医院,四川 成都 610031)

淋巴管畸形(Lymphatic malformation,LM),以往称为“淋巴管瘤”,是常见的一种先天性脉管畸形疾病。根据淋巴管囊腔的大小,可将LM分为巨囊型、微囊型和混合型三种类型[1,2]。

目前认为淋巴管畸形由体细胞中的磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)CA突变引起,PIK3CA突变可增强淋巴内皮细胞与细胞膜的结合和/或激活其激酶,导致AKT/mTOR级联激活,AKT/mTOR级联调节细胞生长、增殖和迁移。

雷帕霉素(西罗莫司),属于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)通路的靶点抑制剂,对含有淋巴成分的病灶反应较好,可成为潜力最大的候选治疗用药。最近有研究评估了西罗莫司对LM患者的疗效,认为西罗莫司是一种非常有前途的治疗LM的药物。本文将对西罗莫司治疗LM的机制和临床研究进展等方面进行综述。

1 LM 的病理生理和遗传学

LM的发病机制尚不确切,一般认为LM是发育早期内皮细胞某些基因受到影响导致的淋巴管系统紊乱疾病。在形成原始淋巴囊,毛细淋巴管以及各级淋巴管的过程中,由于某种原因导致淋巴管系统紊乱,淋巴管发生非恶性的异常生长和扩张形成LM组织。目前认为许多基因和调节分子共同参与调节了淋巴管的生成,当其中某一或者更多环节出现突变,即可导致LM。研究人员使用新一代测序方法,分子反演和单分子发现,LM病变组织中存在体细胞PIK3CA突变[2,3],从而促进异常淋巴管的生成。同时,活化的通路增强了环氧化酶2的表达,这可能是诱导淋巴管扩张的重要因素[4,5]。体细胞PIK3CA的突变还可以通过影响其他胚胎时期淋巴内皮细胞发育与淋巴管形成的关键调节因子来促进LM的发生[6,7]。因此,筛选这些遗传改变有助于LM的分子病理诊断,并可作为进一步采用药物(如西罗莫司)进行靶向治疗的生物标志[8]。

2 LM 的临床表现

LM是一种淋巴管系统的低流量脉管畸形,最常影响头部和颈部,部分患者在发育过程中显现出来[9]。LM的生长与患者的身体生长发育伴随,感染、创伤以及激素变化可能会刺激LM病变组织增大[10,11]。LM临床症状多比较典型,结合超声、诊断性穿刺、CT及磁共振检查,必要时辅以活检,基本可以确诊。LM临床表现不一,受病变的类型、范围和深度的影响差异很大:有些表现为皮肤黏膜上充满液体的小泡,有些则表现为巨大的肿物,有些表现为巨大弥漫性浸润性肿块等[12]。

3 LM 的治疗

目前LM的治疗方法多种多样,包括手术切除、激光治疗、硬化剂注射等,但尚无一种方法可以治疗所有类型LM[2]。因此,目前认为LM的治疗方法应当个性化设计,解决功能限制、审美和疼痛等相关问题。如果出现或者预估出现危及生命的功能损害,早期干预是强制性的;对于某些种类某些部位的LM,单一的治疗方法常常有较大缺陷,往往效果不佳[13]。目前多数临床医师认为应该针对患者LM的种类、大小、位置以及个性化需求,综合选择治疗方法进行治疗。

手术治疗是过去最主要的,甚至是唯一的治疗LM的手段,但随着硬化治疗的开展和经验的积累,目前不主张毫无选择地对任何类型LM 都进行手术切除。目前认可的手术指征[14-16]:①病灶较小,位置较好,可完全切除;②出现症状的微囊型LM;③硬化治疗后仍有症状的巨囊型及混合型LM;④出现危及生命的并发症;⑤对外观影响较大等。

硬化治疗适用于巨囊型和混合型LM,但对微囊型LM则疗效较差[3,17]。相对于手术治疗,硬化治疗有以下优点[3,18]:①创伤小,不易损伤重要神经、血管、腺体、肌肉等组织结构;②巨囊型效果良好、治愈率高、不易复发;③操作简便,比较安全;④外形恢复良好,无明显瘢痕。目前常用的硬化剂有博来霉素(平阳霉素)、溶血性链球菌制剂OK-432(沙培林)、强力霉素、无水乙醇和泡沫硬化剂等。

射频消融(Radiofrequency ablation,RFA)同样被认为是治疗粘膜LM的方法之一,特别对微囊型LM有较好疗效[19,20]。RFA的治疗模式通常有两种:第一种是高频模式,RFA可在不影响邻近结构或粘膜的情况下破坏深层组织,且损伤程度随组织的纤维化而有所减轻;第二种为低频模式,RFA通过传导介质(如等渗盐水等) 传递能量,去除浅表薄层组织,对附近组织造成最小损伤[21]。由于对邻近结构的附带损害很小,RFA被认为是处理靠近气道LM的可靠选择[22,23]。

手术治疗、硬化治疗、RFA以及其他方法针对特定类型或者部位的LM的治疗都有重大的缺陷,因此,研究人员一直在探索开发新的用于LM治疗的药物。

4 西罗莫司治疗复杂LM 的应用

哺乳动物mTOR是一种进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。mTOR的活化可促进细胞增殖和脉管生成增加。mTOR通路的激活与肿瘤、糖尿病、神经系统疾病等有关,同时也被认为在各种脉管异常的起病中发挥关键作用[24]。第一个抑制mTOR的化合物,西罗莫司是在20世纪70年代从复活节岛收集的链霉菌属的一株细菌中分离出来的天然大环内酯类化合物[25]。西罗莫司曾被作为抗生素和抗真菌药物,但随后的研究发现西罗莫司具有显著的细胞抑制、抗细胞增殖和免疫抑制等特性。西罗莫司分别于1999及2015年被美国食品和药物管理局批准用于预防移植肾排斥反应和治疗淋巴管平滑肌瘤。研究人员发现西罗莫司体内外可抑制血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)活性,因此西罗莫司被认为是LM的一种创新性的治疗选择[26]。研究认为尽管很少观察到西罗莫司对LM的完全治疗,但大多数患者症状均出现部分缓解,特别缓解疼痛的作用明显[27]。

西罗莫司除了可很好地控制LM进展,还能在一定程度上缓解受累邻近器官的症状。Curry等[28]报道了一例新生儿颈部及胸部大面积LM的病例:患儿出生时发现病变,出生22 d开始接受西罗莫司治疗,连续8月治疗后,瘤体体积缩小明显,进食、吞咽及呼吸困难症状明显减轻。Strychowsky等[29]和Triana等[30]对发生于头颈部的LM患者进行了西罗莫司治疗,纳入研究的所有患者病灶均有不同程度的缩小或消除,且未报道明显不良反应。Ricci等[31]纳入患者进行口服西罗莫司治疗,发现83%的患者在疾病症状的一个或多个方面有改善。Rossler等[32]报道两名微囊型LM伴随全身不同程度皮肤受损的病例:患者经历手术治疗后效果不佳,且均出现淋巴瘘及伴发感染,严重影响生活质量;后进行西罗莫司局部治疗,治疗后2周,淋巴瘘明显减少;治疗后4周,淋巴瘘消失。Ghariani等[33]报道了一例舌体LM伴巨舌症的病例:两名患儿出生即发现舌体LM伴巨舌症,出现吞咽及呼吸困难,难以进食;采用西罗莫司治疗3月后,瘤体明显缩小50%以上,进食、吞咽及呼吸症状减轻,且巨舌症有所缓解;治疗6月后,瘤体明显缩小90%以上;此外,两名患儿停药后,症状也无明显复发迹象。

同时,西罗莫司用于治疗LM,淋巴管其它病变及血管瘤的疗效仍存在争议[34]。Le Sage等[35]纳入躯干LM,疣状静脉畸形和婴儿血管瘤等患者,采用局部西罗莫司治疗效果不佳。研究人员认为西罗莫司对于一般类型LM治疗可缩小瘤体体积,减轻伴随症状;但对于特殊类型的LM、疣状静脉畸形、血管瘤、动静脉畸形等的患者而言,西罗莫司并不能有效改善患者症状,疗效存在较大争议[36,37]。

5 西罗莫司治疗LM 的机制

mTOR在细胞中可调节代谢、生长和增殖,以响应环境信号,如生长因子、营养、氧气、能量和应激[38,39]。mTOR已被证实由PI3K和蛋白激酶B(Akt)调控[1],PI3K/Akt/ mTOR通路激活可增加VEGF的表达,调节血管生成和淋巴管生成[33]。在PI3K/Akt/ mTOR信号通路中存在两种复合物(mTORC1和mTORC2),西罗莫司可通过抑制mTORC1,控制磷酸化调节mRNA的翻译过程,抑制蛋白的合成和代谢,影响细胞周期[27]。

此外,西罗莫司通过抑制mTORC1活性可以降低内皮细胞的增殖活性,调节血管淋巴管内皮细胞增殖、迁移和粘附,在血管淋巴管成熟和稳定中发挥关键作用[20,27]。过去曾将西罗莫司应用于各种领域,如防止器官移植后的排异反应,涂布在心脏支架上抗血管生成,作为抗肿瘤药物应用于乳腺癌、肾癌等[34],现在研究人员利用西罗莫司的药理性能,应用在多种类型的LM治疗中,显示出良好的效果,成为了目前热门的研究领域。

6 小结

西罗莫司作为mTOR信号通路阻断剂已被证明具有调节血管生成、细胞增殖、迁移和粘附作用,并被尝试用于治疗LM,在目前的病例报道中都取得了良好的疗效,不良反应发生率小,可耐受。但西罗莫司用于LM的治疗目前病例较少,仍需更大规模的前瞻性临床随机对照试验评估其临床疗效和安全性。此外,西罗莫司用于治疗LM的最佳剂量、血药浓度以及疗程还未明确。综上,西罗莫司用于治疗LM有较好的疗效且不良反应少,当其他治疗手段无效时,可作为难治性LM的选择之一。随着对更多病例及药物相关机制的研究,西罗莫司将在常规以及复杂LM治疗中得到更广泛的应用。

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