Ⅲ型干扰素在抗人类免疫缺陷病毒感染中的作用

丁亚 姚静 彭小青 梁辉勇 苏齐鉴，3

1广西中医药大学（南宁530200）；2广西中医药大学附属瑞康医院（南宁530011）；3钦州市第一人民医院（广西钦州535000）

据联合国艾滋病规划署数据统计，截止至2019年，全球人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者数量约达3 800 万，接受抗逆转录病毒疗法（antiretroviral therapy，ART）治疗的人数占发病人群的2/3［1］。ART 治疗可以抑制艾滋病毒载量并维持CD4+T 淋巴细胞计数，使得艾滋病患者寿命延长，但却无法根治。至今为止，只有柏林患者和伦敦患者通过异体造血干细胞移植得到治愈［2-3］，均与供体细胞受体CCR5 基因突变Δ32 有关。这种治疗方法虽能完美治愈艾滋病，却存在安全性和伦理问题，目前并不推崇。然而，这种特殊案例也体现了宿主基因多态性在疾病感染与治疗中的潜在作用。先前的研究［4］表明，宿主对HIV 感染和疾病进展的敏感性差异很大。HIV 感染是多基因遗传性的，单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）遗传变异约占人口水平这种特性中的28%～42%，而这种基因遗传性可能与行为、细胞和免疫因素相关［5］。HIV自感染机体后，途经与CD4+T 表面分子结合，被机体病原体相关分子模式（PAMP）识别，激活一系列免疫相关信号通路等，其中任何一个节点都至关重要，识别受体和免疫应答因子的基因多态性导致HIV 感染易感性和疾病发展结局不尽相同。其中干扰素（IFN）作为固有免疫应答的关键组成部分，IFN 基因区域的SNPs 与艾滋病抗病毒免疫应答密切相关。本文将着重叙述Ⅲ型干扰素抗HIV作用及其基因多态性与艾滋病关联的研究进展。

1 Ⅲ型干扰素成员和生物活性

根据干扰素的结构特征、所用受体和生物活性，干扰素可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。人类的Ⅲ型干扰素基因位于19号染色体，包括IFN-λ1（IL-29）、IFN-λ2（IL-28A）、IFN-λ3（IL-28B）和新发现的IFN-λ4，分别由IFNL1～4基因编码［6］。IFNL4是SNP rs368234815-ΔG 造成开发阅读框架发生移码变异而产生的新基因，携带rs368234815-ΔG/ΔG 的个体可以表达IFN-λ4［3］。

干扰素作为宿主先天性免疫第一线的关键角色，在宿主抵抗病毒感染中起重要作用。Ⅲ型干扰素和Ⅰ型干扰素通过不同受体复合物发出信号，但它们激活相同细胞内信号传导途径、生物学活性相似，具有抗病毒、抗肿瘤、抗细胞增殖和免疫调节等多种生物学功能［7］。

2 Ⅲ型干扰素的主要产生细胞和受体

Ⅰ型干扰素几乎由所有有核细胞表达，而Ⅲ型干扰素的表达有组织特异性。当体内细胞通过模式识别受体（PRR）检测PAMP 后表达IFN。IFNλs 可在多种细胞中被感染的病毒诱导产生，产量取决于病毒和细胞类型，包括免疫细胞和非免疫细胞。上皮细胞是Ⅲ型干扰素的有效生产者，树突状细胞和单核巨噬细胞也可产生IFN-λ 以响应流感病毒感染或病毒分子模式物。

Ⅲ型干扰素的功能性受体是IFNLR1（IL-28RA）和IL10R2（IL-10RB）的异二聚体，其中IFNLR1 为特异性受体，IL10R2 为共受体。尽管序列同源性很高，但不同的IFN-λs 与IFNLR1 的结合亲和力相差很大。IFN-λ3和IFN-λ4的A和F螺旋最为相似，与IFNLR1 受体相互作用，而D 螺旋相似度最小，与IL10R2 相互作用。IFN-λ1 对IFNLR1 的结合亲和力最高，而IFN-λ3 对IFNLR1 的亲和力最低。IFNLR1 以高度组织特异性的方式表达，主要在人体的上皮和肝脏组织中表达。IFNLR1和IL10R2与配体结合后，分别激活JAK1 和TYK2，导致STAT1/STAT2 磷酸化和诱导干扰素刺激基因（ISGs），产生一系列信号级联反应［8］。

Ⅲ型干扰素受体分布在人体多个部位，其中包括一部分免疫细胞。不同器官组织表达IFNLR1 的水平存在差异性，因此产生不同程度的干扰素应答［9］。SANTER 等［10］研究证明无论是IFNLR1 的表达水平还是与IFN-λ 的结合程度，CD8+T 细胞都较CD4+T 细胞强，以上调ISGs 对IFN-λ 的响应。这有可能是CD4+T 细胞而不是CD8+T 细胞为HIV 主要攻击细胞的原因之一。产生IFN-λs 并对Ⅲ型干扰素受体产生应答的细胞类型较少，Ⅲ型干扰素受体的组织限制性表达具有重要意义，与伴随大量副作用的IFN-α 疗法相比，IFN-λ 疗法可作为有针对性的抗癌药和控制病毒药物，其副作用较少且温和。IL10RB在人体内许多细胞类型中普遍表达，在单核细胞和中性粒细胞中的表达水平最高。

3 Ⅲ型干扰素抗病毒作用和调节机制

人体受到病毒感染时可刺激IFN-λs 表达，显示有效抗病毒活性，这些病毒包括甲型流感病毒［11］、人类诺如病毒（HuNoV）［12］、呼吸道流感病毒［13］、人乳头瘤病毒（HPV）［14］、β 冠状病毒SARSCoV-2 等［15］。这些研究发现IFN-λs 在体内抗病毒免疫反应中起着关键作用，上皮表面是IFN-λs在呼吸道和胃肠道中介导固有免疫反应的主要战场。

干扰素家族是固有免疫应答的关键组成部分，也是抵抗病毒感染的第一道防线。Ⅰ型干扰素和Ⅲ型干扰素激活共同信号通路，通过与对应受体复合物结合激活JAK/TYK-STAT 信号通路，诱导大量抗病毒ISGs，其转录因子的表达依赖于核因子NF-κB 和IFN 调节因子（IRF）。IRF 与IFN-λs基因区域中病毒反应元件的结合亲和力存在差异性，从而在宿主抗病毒信号通路中呈现不同的基因调控能力，如IFN-λ1 基因中的启动子对IRF3 具有高亲和力，而IFN-λ2/3 中的启动子对IRF7 具有高亲和力［16］。尽管相同的转录因子参与了Ⅰ型和Ⅲ型IFN 生成的激活，但NF-κB 途径是IFN-λ 生成中的关键调节剂，而IRF 途径则主导了Ⅰ型IFNs的表达。

4 IFN-λs 在抗HIV 感染中呈现两面性

IFN-λs 表现出多种生物学活性，通过上调数百种ISGs 表现出广谱抗病毒活性，可直接发挥抗病毒作用。当宿主通过PRR 检测到病原体相关的分子模式时，可以合成Ⅰ型和Ⅲ型干扰素，通过与细胞表面受体结合，触发信号转导级联反应，产生干扰素刺激信号，以改变细胞状态来防御病毒感染。IFN-λs 不仅在固有免疫中起炎症限制和炎症相关宿主损伤作用，还参与了适应性免疫的调节，在机体抵御感染性疾病中发挥重要作用。

体外细胞实验发现，用IFN-λ3/4 预处理人外周血巨噬细胞，然后加入HIV，观察到巨噬细胞抑制HIV 复制，进一步研究IFN-λ3/4 抑制HIV 的机制，证实了JAK-STAT 途径在IFN-λ3/4 抗HIV 活性中的作用［17］。IFN-λ 不仅抑制耐药HIV 复制，还可增强常用ART 药物的抗HIV 作用，并从多种途径阻断HIV 感染［18］。这些研究表明，IFN-λ 在体外具有较强的抗HIV 活性。

然而，IFN-λs 不仅表现为抗HIV 的作用，它的另一方面表现为可激活其他细胞因子或免疫反应，导致病毒逃逸。比如，IFN-λ2 处理感染HIV 的PBMC 和C8166 细胞，可引起这些细胞的CD4、CXCR4 和CCR5 表达呈剂量依赖性增加，从而增加HIV 结合能力和病毒复制。

5 IFNL3/4 SNP与艾滋病治疗的相关性研究

SNPs 影响了IFNL 基因功能及其调节免疫的能力，这些SNPs 已在全基因组关联研究中确定，并与传染性疾病进展及治疗效果密切相关。传染病基因多态性研究中比较常见的为乙型肝炎病毒感染，范围涉及toll样受体蛋白、CD4和IFN等，与乙型肝炎患者抗病毒应答及遗传易感性关联［19-20］。IFNL3/4 基因区域中的SNP 在病毒感染期间影响IFNL 表达的调节和IL28RA 信号级联反应。在慢性乙型肝炎抗病毒治疗相关研究中，IFNL3/4 基因区域的SNPs 与患者肝脏组织、血清和免疫细胞中的IFNL3 表达减少有关［21-22］，在HIV/HCV 共感染患者也是如此。这些变化可能与宿主体内IFN 介导抗病毒免疫应答相关。

近年在研究IFNLSNP 位点与艾滋病疾病相关性的研究中，比较受关注的位点有rs12979860、rs368234815、rs8099917 和rs8103142，研究内容包括SNP 位点与疾病易感性、抗病毒治疗免疫应答和疾病进展等方面。rs8099917-ΔG 基因使艾滋病患者卡波济氏肉瘤的风险增加［23］；IFNL4 rs368234815多态性与HIV-1 感染易感性相关，即rs368234815-TT/TT 是HIV-1感染的保护性基因，而rs368234815-ΔG 增加了易感性［24］，在进行ART 治疗的HIV 患者中，rs368234815-ΔG/ΔG 等位基因携带者的T 细胞免疫应答较好，CD4+：CD8+T 细胞比率正常化的可能性更高［25］；rs12979860-TT 基因型增加毒品注射患者感染HIV 的风险［26］。IFNL4-ΔG 的纯合型与HIV 患者发生巨细胞病毒性视网膜炎的风险增加有关［27］。这些研究提示IFNL 基因区域的SNPs 多态性可能会影响或调节艾滋病疾病进展的动态。

6 展望

Ⅲ型干扰素对抗病毒感染的免疫反应复杂多样，在宿主细胞通过PRR 识别HIV 入侵后，IFN-λs在多种细胞中被诱导生成，与功能性受体结合以启动信号级联反应，使机体处于抗病毒状态。Ⅲ型干扰素虽与Ⅰ型干扰素激活相同信号转导途径，但IFNR1 高度组织特异性表达以及IFNL 基因区域的SNP 突显了IFN-λs 较Ⅰ型干扰素在抗HIV免疫应答中的独特性作用，不可否认IFN-λs 可能成为未来HIV 治疗方案的一种选择。总之，Ⅲ型干扰素在HIV 感染患者免疫应答及疾病进展中扮演着重要角色，进一步认识其中的潜在影响因素，有助于深入了解宿主免疫系统与HIV 之间相互作用的机制，为探索新的治疗措施和优化治疗策略提供线索。