轻度脑损伤与认知障碍的关系及机制研究进展

王楠星，杨钰婷，乐卫东

(大连医科大学附属第一医院 辽宁省神经系统疾病临床医学研究中心，辽宁 大连 116011)

轻度脑损伤(mild traumatic brain injury，mTBI)常出现于跌倒损伤、竞技运动、交通事故及战场[1-2]，在所有脑损伤患者中约占70%[3]。目前成人脑损伤相关指南中，将损伤后影像学无异常、意识丧失(LOC)30 min以内，意识精神状态改变(AOC)不超过24 h、24 h内GCS评分13～16称为mTBI[4]，并可与脑震荡相互替代使用。mTBI临床症状轻微、恢复期短，影像学检查无明确神经系统损伤表现，易被医生及患者忽视。近年研究发现，mTBI不仅可导致急性神经系统损伤，而且与患者远期出现的认知功能障碍存在一定关联[5]。本文针对mTBI与认知功能障碍的关系及可能机制的研究进展进行综述。

1 mTBI与认知功能障碍的关系

目前主流研究认为mTBI是认知功能障碍的危险因素之一。一项针对35万退伍军人的研究指出，mTBI患者认知功能障碍的风险比为2.36～3.19，且与意识丧失时间呈剂量-反应关系[2]。与mTBI相关的认知功能障碍包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、慢性创伤性脑病(Chronic traumatic encephalopathy，CTE)以及其他认知障碍类型。

1.1 mTBI与AD

AD是临床中最常见的痴呆类型，以进行性记忆减退和认知障碍为主要表现[6]。目前多项动物实验观察到了mTBI使转基因APP小鼠在行为学检测中提前出现了学习记忆能力下降的表现，病理学可见皮层区提前出现Aβ聚集及tau磷酸化，因此提出mTBI可促进AD的发展这一观点[7-8]。但这种结论并没有在临床研究中得到可靠证实[9-11]。反观动物研究中并没有说明mTBI组与对照组的AD小鼠Aβ发生部位是否一致，而其他针对野生型小鼠的mTBI处理也发现了提前出现的病理聚集和认知障碍表现[12-13]。因此，mTBI可直接促进AD的进程还是引起独立的认知功能障碍有待进一步考究。此外，目前的临床研究中，AD患者纳入开始依赖病理及生物标志物的支持，减少了误诊病例纳入的可能性，使AD与mTBI的关联不再密切。

1.2 mTBI与CTE

CTE常出现于运动员及军人群体，最著名的病例如美国拳王穆罕默德·阿里。CTE的主要临床表现为精神情绪异常、人格改变、认知障碍、锥体系和锥体外系功能障碍等，其中认知障碍常表现于中后期[14-16]。CTE与AD的病理变化有相似之处，但发生部位有所不同，AD的神经纤维缠结常始发于大脑皮层Ⅴ和Ⅵ区，CTE则以浅层皮质以及血管周围为主[17-18]。CTE常由单次中、重度脑损伤引起，也可由反复多次的脑损伤导致，可以独立存在于反复mTBI的患者中[18]，其与mTBI的相关性较为明确。

1.3 mTBI与其他类型痴呆

目前尚无流行病学研究表明mTBI与路易体痴呆、额颞叶痴呆等其他类型痴呆有相关性，但有反复脑损伤患者的尸检出现的多种病理改变，包括路易小体形成、新皮质型和海马硬化，患者临床症状特点为认知障碍出现后即迅速恶化[19]，但这些病理结果是否与反复的mTBI相关未可知，但提示了mTBI引起认知功能障碍的复杂性，其机制尚需进一步探讨明确。

2 mTBI导致认知障碍的分子生物学机制

2.1 mTBI诱发脑代谢紊乱

mTBI可引起脑内酶学改变，其结局通常为促进Aβ生成、干扰能量代谢、影响重要神经递质合成。与Aβ形成相关的酶包括β-分泌酶-1(BACE1)、早老素-1(presenilin-1，PS1)和整合素金属蛋白酶10(ADAM10)，前二者可促进Aβ生成，后者阻止Aβ产生。在动物实验中，APP23/PS45小鼠在mTBI处理1个月后，其脑内BACE1和PS1的表达增加，ADAM10的表达降低，从而使脑内Aβ水平升高并提前出现神经斑块[8]。此外，mTBI可干扰小鼠脑内能量代谢。mTBI处理后小鼠糖酵解相关酶如丙酮酸激酶(PK)、丙酮酸脱氢酶(PDH)出现明显下降，而三羧酸循环相对增强，并且这种变化在小鼠海马脑区尤为明显[13, 20]。mTBI对能量代谢的影响可能与线粒体对损伤具有较高的敏感性相关，损伤后线粒体以减少产能作为自保，但这种机制会随着损伤严重程度增加后出现不可逆[20]，而不同脑区对损伤敏感性不同的原因尚需进一步探索。甲胺代谢通路也为mTBI可干扰通路之一，mTBI后小鼠血清内胆碱，三甲胺-N-氧化物(TMAO)含量减低[8]。胆碱作为脑内重要神经递质，其减少与认知障碍的发生发展密切相关。虽然血清内胆碱改变不能直接反映颅内变化，但提示了mTBI对甲胺代谢的负面影响。值得注意的是，脑内代谢的紊乱也可长期存在，重复mTBI可使这种紊乱持续时间延长、慢性化[21]。

2.2 mTBI诱发神经炎症反应

炎症作为痴呆发展的重要影响因素之一已被广泛关注。脑内小胶质细胞为主要免疫细胞，短期小胶质细胞的活化有助于Aβ的清除，改善认知，而长期的炎症激活可导致其功能受损，反而加重Aβ的聚集和神经元损伤[22]。动物研究中，单次的mTBI可使SD大鼠脑内小胶质细胞向M1表型转化的细胞因子和趋化因子明显上调，重复的mTBI可以使上述现象持续时间延长，而M2表型转化不占主导，使小鼠颅内整体处于炎症激活状态，其中M1表型与加重痴呆病理相关，为多种因素导致痴呆加重的可能途径之一[23-24]。小胶质细胞的过度活化可使大脑皮质处于长期免疫应答状态，反复脑损伤更趋于炎症反应的慢性化。重复mTBI大鼠在365天后，依旧可观察到Iba-1阳性小胶质细胞及浓密小胶质细胞聚集[25]，这种脑内炎症慢性化在尸检中也有所验证[26]。目前关于单次mTBI是否可导致炎症慢性化尚未有足够依据，但重复的mTBI有更强的炎症慢性化作用，这种慢性化可加重tau蛋白磷酸化，从而加重痴呆[27]。

2.3 mTBI与自噬

自噬为体内清除衰老细胞器的模式之一，生理状态下的自噬能够维持内环境稳定，保持能量代谢平衡[28-30]。目前研究认为，自噬在Aβ以及tau蛋白的清除中起到重要作用，自噬的降低可导致异常聚集的Aβ升高以及tau寡聚体形成，加重AD的病理进程[30-31]。此外，自噬与TDP-43 TAR DNA/RNA结合蛋白43(TDP-43)的异常形成相关，TDP-43为细胞内具有调节RNA功能的重要蛋白，但其异常聚集具有神经毒性，自噬的减少可以增加TDP-43聚集从而损伤神经[32]。mTBI可以使小鼠脑内自噬明显减少，使皮层和海马区TDP-43增加[33]，可能与mTBI导致神经损伤与认知障碍发生相关。Wang等[34]应用雷帕霉素激活自噬,观察到mTBI小鼠较于非治疗组于旷场中的认知行为明显改善，为mTBI后认知功能障碍治疗提供有力依据。

3 mTBI导致认知障碍的病理生理学机制

3.1 mTBI诱发血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)破坏

mTBI可导致BBB功能异常甚至破坏，尤其在反复出现的mTBI中更为明显[35-36]。mTBI引起BBB破坏有两种途径：首先剪切力或暴力可直接损害BBB的完整性，这与损伤的类型以及部位相关；其次为mTBI诱导颅内氧化应激，血管炎症，使神经细胞及内皮细胞凋亡，导致BBB的破坏。其后果是血脑屏障通透性增强，巨噬细胞等炎性细胞长期浸润脑组织，促进炎症慢性化，同时使蛋白转运功能障碍，导致Aβ蛋白不能被及时清除[37-39]。Adams等[40]观察到高血压小鼠模型在mTBI后的BBB破坏以及蛋白渗漏增加，使其后期的学习记忆障碍也更为突出，提示了mTBI导致BBB通透性的变化与认知的相关性。

3.2 mTBI诱发脑白质受损

mTBI对头颅的机械力作用，尤其是旋转剪切力可使脑内出现弥漫性轴索损伤(diffuse axonal injury，DAI)，表现为脑内灰质白质交界处、血管周隙、皮质沟深处多灶性轴索断裂[27,41]。单次或重复mTBI均可造成不同程度的DAI，在对大鼠的mTBI冲击后，尾状核、壳核和杏仁核出现受累，反复多次mTBI可使损伤进一步累积到小脑、脑干及白质束，并使小脑与海马神经连接减少[42]。mTBI所致DAI可损伤胆碱能纤维、微血管，并加重炎症应激反应，成为促进认知功能障碍发展的潜在条件[43]。在尸检中发现mTBI患者颅内有广泛的脑白质受损以及长期的白质变性[26, 43]，提示白质损伤可出现慢性化改变，成为远期认知障碍病理生理基础。

3.3 mTBI诱发血流动力学异常

mTBI可通过激活交感神经，使血管收缩、脑内血流的减少[21,44]。Han等[45]利用纵向双光子成像技术观测到小鼠伤后0.5～6 h脑内小动脉血管内径约收缩7%、血流速度减慢16%～20%，同时伴有毛细血管微血栓形成及清除现象。临床中也有学者总结了经颅多普勒观测到的mTBI后脑内血流动力学的紊乱，包括急性期创伤后的缺血改变，以及脑血管调节障碍表现[46]。脑血流改变可造成脑区一过性缺血缺氧，影响脑灌注，从而对大脑产生长期不良的影响。此外不同脑区对缺血敏感性不同，其中岛叶背侧为敏感性较高区域之一，该区域与认知以及自主神经系统功能相关，缺血可导致患者近期或长期的认知障碍[47]。mTBI对脑膜淋巴管形态异常和脑膜淋巴功能亦存在负面影响，可严重损害大脑清除毒素的能力，这可能会导致AD和其他神经退行性疾病的发生，从而表现出认知功能的损害[48]。

3.4 mTBI颅内低氧状态

Vacchiano等[49]对34例mTBI志愿者额叶脑血氧饱和度测定发现，在自然环境中，mTBI志愿者比对照组的额叶血氧饱和度低约3%。低氧为认知功能障碍的独立危险因素，我们前期的研究发现，慢性低氧可通过降低脑内DNA甲基转移酶3b (DNMT3b)的表达来降低基因组DNA甲基化的水平，并下调γ分泌酶组分(PS1，PEN2和NCT等)启动子区域的甲基化水平，进一步影响这些基因在蛋白水平的表达，从而加重成年AD转基因模型动物脑内老年斑的形成[50-54]。mTBI脑内低氧机制尚未明确，目前考虑与脑血流灌注相关。高压氧治疗能够显著改善AD和轻度认知障碍患者的认知表现[55]，这也为今后mTBI认知障碍的干预和治疗提供了有益的参考。

3.5 mTBI伤诱发睡眠障碍

有研究发现，mTBI患者出现睡眠障碍的风险更高[56-57]。Ayalon等[58]评估了42位mTBI患者，其中15位(36%)患有昼夜生物节律睡眠障碍。而睡眠异常与认知功能障碍之间亦存在紧密关联。我们前期的研究发现，慢性睡眠障碍能够加快和加重阿尔茨海默病病理进程，并且引起野生型小鼠tau蛋白异常磷酸化和认知损害[59-62]。mTBI或许为睡眠障碍的诱发因素，而睡眠障碍与认知功能障碍互相促进形成恶性循环。这些研究结果也为深入探讨mTBI引起认知功能障碍的脑机制和干预策略提供了重要的参考。

4 小 结

国内外研究表明，mTBI对认知功能障碍产生和促进作用是确切的，其造成认知功能障碍的类型主要以CTE为主，而其与AD的关联性无论在动物实验还是临床实验中均有待进一步考证，与其他认知障碍类型的相关性也需进一步探索。mTBI通过引起Aβ聚集、tau蛋白高度磷酸化、NFTs以及TDP-43异常促进认知功能障碍的发生，其分子生物学机制包括代谢紊乱、炎症激发、自噬平衡障碍等，而损伤导致的脑白质损伤、血脑屏障破坏、微循环障碍以及低氧状态为远期认知障碍的发生发展打下基础，及时人为干预，促进稳态恢复，可成为预防mTBI所致认知功能障碍的有效措施。此外，mTBI所引起的睡眠异常可与认知障碍产生恶性循环，从而加速认知功能障碍的发生和发展。目前针对mTBI机制的研究多集中于动物实验，其处理方法及检测时间的不同导致结果存在一定的异质性，因此需要更加统一的处理条件来探索创伤后颅内分子生物学动态变化。临床由于伦理限制，多集中于探索体液内各类分子物质的改变，从而对脑内状态做出一定的推测，而由于个体经历mTBI的差异，使实验入组对象难以统一。因此，在未来的研究中，增加动物实验的样本量及时间跨度，严格把控临床患者的纳入标准为进一步探索mTBI与认知功能障碍相关性和机制的必要措施。