中药单体苦参碱（Aloperine）对肺动脉高压疾病的治疗机制

格根图雅，徐 磊

（内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010050）

1 PH概述

PH是一种严重的多因素心血管综合征，限制肺动脉循环的流动。特点为静息平均肺动脉压力≥25毫米汞柱，楔形压力(PAWP)≤15毫米汞柱，移动时＞30 mmHg。它的特点病因众多、起病隐匿、患病率高、危害性大。全球约1%的成年人患有PH，约有5000万肺动脉高压患者。未经治疗的IPH患者5年和7年的生存率分别为57%和49%。PH涉及多种机制的相互作用，包括血管重构、血管收缩和血栓形成，其中血管重构为最重要的进展因素。传统的治疗主要是增强心肌收缩力、利尿、扩张肺动脉血管、缓解症状和增强运动耐力减轻症状，最佳的治疗为改善肺动脉血管内皮功能、减轻增厚的血管壁，逆转肺血管的重构。近几年防治PH的理想的临床药物尚不多见。[1]

2 Aloperine的药理学特征

肺动脉高压（PH）的靶向药物于1995年就开始面世了，从1995年的依前列醇（持续静脉），1999年的一氧化氮，2001年波生坦，2002年的曲前列环素（持续皮下）；2003年的伊洛前列素；2004年的曲前列环素（静脉）；2005年的西地那非，2007年的安立生坦，2008年的依前列醇（新静脉剂型），2009年的他达那非、曲前列环素（吸入）联合西地那非（静脉），2013年的马西替坦、Riociguat（sGC激动剂），直到目前国内应用的sGC激动剂Riociguat。靶向治疗药物起到了很重要的作用。Aloperine中药单体通过体外和体内诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞而发挥抗肿瘤作用，并同时具有抗纤维化、抗炎等多种作用，可有效抑制肺动脉血管的增厚、重构，控制肺动脉高压的发展。网络药理学方法侧重于探索网络连接性、药物靶点和设计最佳治疗策略。在网络药理学中比较了心血管疾病和Aloperine的靶基因，收集了25个相同的靶基因，在氮代谢、唾液分泌、钙信号通路、神经活性配体-受体相互作用和cGMPPKG信号通路中富集。Aloperine可通过以上途径特别是NO-sGC-cGMP途径治疗肺动脉高压。[2]

3 Aloperine对PH的治疗作用机制总结与探讨：

研究证实，应用Aloperine后低氧及MCT诱导的肺动脉高压模型大鼠在血流动力学、病理形态学、超声心动图等方面均有明显改善，通过缓解肺动脉压力和右心室肥厚，减轻肺血管重塑，达到预防和治疗PH的作用。

3.1 通过降低肺组织炎症因子表达以治疗肺动脉高压

炎症相关因子进入血管内，直接或间接造成肺血管壁重塑，形成PH。血管壁重塑的特征为肺血管中膜层平滑肌细胞增多和肥大，是PH持续存在且难以治疗的重要因素。

2020年的研究显示，在PH的发展中起重要作用的有IL-6和TGF-β1等炎性因子。实验中SPF级SD大鼠口服Aloperine后，NF-κB，TNF-α和IL-1β等炎性蛋白的表达水平显着降低。还可以降低NF-κB，Bp65，p-IKKα，p-IκBα，TNF-α和CyclinE1等炎性因子的表达水平。可明显改善SPF级SD大鼠的肺血管内皮细胞的损伤，基本恢复内皮细胞核的形状，改善了高尔基体和内质网的扩张。这表明苦参碱可以通过NF-κBp65信号通路改善MCT诱导的大鼠肺动脉高压。[3]

3.2 通过抑制氧化应激反应治疗肺动脉高压。

研究证明氧化应激导致PH形成是由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（Nox）触发的。在PH中，Nox2和Nox4被上调，并参予了肺动脉阻力和压力增加的发展。2017年一项研究结果表明，Aloperine处理可以减轻氧化应激生物标志物的变化并抑制Nox2，Nox4的表达水平。大鼠实验中，肺动脉及右心室压力，肺部及心脏横断面病理形态，超声心动图数据方面在苦参碱治疗显示出显着改善。[4]

3.3 Aloperine通过抑制人肺动脉平滑肌细胞（HPASMCs）的增殖、抗肿瘤的特征及抑制细胞DNA合成治疗肺动脉高压。

肺动脉血管平滑肌细胞（PASMCS）异常增殖是肺血管重塑的关键病理特征。2019年的一项体外实验得出，Aloperine显著抑制由血小板衍生的生长因子-BB诱导的人肺动脉平滑肌细胞（HPASMC）的增殖和DNA合成，阻断细胞周期从G0/G1进展到S期，并提高总凋亡率。这些结果表明，Aloperine负调节核因子-κB信号通路活性以对PH发挥保护作用，并抑制HPASMCs增殖，因此通过负调节肺血管重构在治疗PH中具有很高的价值。

2019年通过全面的生物信息学方法和体外功能分析，评估了ALO的详细抗肿瘤机制。使用数据库中药分子机制生物信息学分析工具和PubChem项目，确定了ALO的潜在目标。ALO可能与细胞凋亡的诱导有关。此外，分子对接表明，ALO有望对接Bcl2蛋白的活性口袋，这表明Bcl2是ALO的直接靶标。[5]

3.4 通过调节信号通路治疗肺动脉高压

Aloperine通过调节RhoA/Rhokinsase(ROCK)信号通路抑制MCT诱导的大鼠PH。

RhoA/ROCK通路与PH有关。2017年的研究表明，Aloperine治疗后，大鼠肺组织中RhoA、ROCK1、ROCK2的表达减少，ROCK2的活性抑制。RhoA是Rho蛋白中的一种富裕亚型体内家族，在细胞中起重要作用粘附，细胞生长，基因表达。该蛋白质具有各种生物效应主要是通过调节其下游Rho激酶（Rho相关的卷曲螺旋蛋白激酶，ROCK）。使用ROCK抑制剂治疗可降低肺动脉压和肺动脉高压患者的血管阻力。

另外，通过调节肺动脉血管内皮功能+信号通路也可治疗肺动脉高压。

内皮功能障碍在肺动脉高压发生发展过程中起重要作用，是肺动脉高压形成的重要机制之一。

苦参碱通过调控PRMT1/ADMA/DDAH2信号通路发挥对肺动脉高压的保护作用。苦参碱对MCT诱导的肺动脉高压大鼠肺动脉血管的保护作用是通过调控ADMA/DDAH2信号通路，恢复eNOS的表达水平，改善内皮功能而发挥作用。ADMA是一种内源性一氧化氮合酶的竞争性抑制剂，能竞争性抑制一氧化氮合酶活性，减少一氧化氮的生成。苦参碱对肺动脉高压的保护作用是通过调节ADMA/ DDAH2信号通路，恢复eNOS的表达水平，而使NO的生成和释放增加，减轻了血管平滑肌的增生，从而改善内皮功能，缓解了肺动脉高压。

4 通过Aloperine与高血压的关系对Aloperine治疗肺动脉高压的展望

有研究表明Aloperine可治疗高血压。自发性高血压大鼠是遗传性高血压动物模型，与人类原发性高血压形成有相似之处。早期控制高血压有益于延缓心室重构和心力衰竭的发生。在降低动脉血压的同时又保持心输出量及充足的血供，使靶器官免受缺氧性损害为理想的降压药应。研究提示，Aloperine不但能降低自发性高血压大鼠的血压，还能降低、左室舒张末期压，升高左心室收缩压和左室收缩/舒张最大速率等血流动力学指标，从而改善心脏舒缩功能，可抑制和延缓对高血压心室的重构和心力衰竭形成。我们由此考虑Aloperine降低主动脉血压的机制可用于降低肺动脉血压。

在血管系统中，我们发现KCNQ5形成的通道单独使用在血管张力方面具有影响力，因此发现是降血压药物的潜在靶点。Aloperine特异性活化KCNQ5，Aloperine通过S4-S5连接物精氨酸(KCNQ5 - r212)结合激活KCNQ5。[6]而在肺血管系统平滑肌细胞中，也存在KCNQ5基因，是否可通过Aloperine激活此基因运用蛋白对接的方式激活肺动脉平滑肌或内皮的一部分通路从而起到降低PH的效果。是我们的研究动力与方向。

5 Aloperine的毒副作用

通过动物实验以及临床试验未曾报Aloperine的毒副作用，价格适宜，适合大部分患者肺动脉高压类药物的需求。Aloperine是一种很有前途的治疗药物，用于治疗人类疾病，包括癌症、肺动脉高压。随着研究的进展，希望能成为治疗PH的中药单体药物，造福广大患者。