左西孟旦与重组人脑利钠肽治疗心力衰竭疗效比较的Meta分析

程 琳，苏 畅，边云飞

心力衰竭是一种危及生命的复杂临床综合征，也是各种心脏疾病的终末期阶段，主要临床表现为呼吸困难、体力活动受限和体液潴留等。心力衰竭发病率高，且近年来不断增长，严重影响我国居民健康，目前已成为常见、重要的心血管疾病之一[1]。随着科学技术不断发展，关于心力衰竭的治疗发生显著变化，各种新型药物极大地提高了病人生存率并改善了预后。新型抗心力衰竭治疗药物左西孟旦与传统的正性肌力药不同，其作用机制是通过增加细胞收缩蛋白对钙离子敏感性而增强心肌收缩力，未增加心肌细胞内钙离子浓度，未引起细胞内钙超载和增加心肌耗氧量，可发挥抑制心室重构的作用[2-4]。重组人脑利钠肽具有促进尿钠排泄、利尿、舒张动静脉系统平滑肌、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统等作用，从而降低心脏前后负荷并改善心室重构[5]。本研究系统评价左西孟旦与重组人脑利钠肽治疗心力衰竭的临床疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 纳入使用左西孟旦与重组人脑利钠肽治疗心力衰竭疗效比较的随机对照试验，且纳入文献要求作者、发表时间、收录期刊等一般资料齐全。

1.1.2 研究对象 所有病人均存在心力衰竭症状，且辅助检查结果支持心力衰竭诊断，且符合心力衰竭诊断标准[6]，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级。

1.1.3 干预措施 两组均接受常规抗心力衰竭治疗，同时试验组给予左西孟旦治疗，对照组给予重组人脑利钠肽治疗。

1.1.4 观察指标 N末端B型利钠肽(NT-proBNP)、左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)、总有效率(显效：呼吸困难、水肿等症状体征明显改善，LVEF≥50%或LVEF提高≥6%，NYHA分级提高2级或以上；有效：呼吸困难、水肿等症状体征有所好转，LVEF 45%～49%或LVEF提高3%～5%，NYHA分级提高1级；无效：呼吸困难、水肿等症状体征无明显改善，LVEF未提高或降低、NYHA分级无变化或降低，显效及有效均视为有效)[7]、心脏指数、不良反应(包括室性期前收缩、电解质紊乱、过敏反应、胃肠道症状等)。

1.2 排除标准 设计对照组或试验设计不严谨；研究对象数据、资料不完整等；数据错误、重复报道；诊断及疗效判定标准不规范；体外实验或动物实验。

1.3 检索方法 检索策略：检索中国知网全文数据库、医知网引文数据库、万方医学数据库、维普中文科技期刊数据库、PubMed、Science Direct、Cochrane Library等，检索有关左西孟旦和重组人脑利钠肽治疗心力衰竭的随机对照试验，语种为中文或英文，检索时间为建库至2018年12月。英文检索词：“levosimendan”“rh-BNP”“lyophilized recombinant human brain natriuretic peptide”“BNP”“heart failure”等，中文检索词：左西孟旦、左西孟旦注射液、重组人脑利钠肽、冻干重组人脑钠肽、新活素、心力衰竭等。

1.4 文献筛选与质量评价 根据关键词检索相关文献，并进行资料提取。首先，阅读文章题目和摘要，删除明显不符合纳入标准的文献，之后仔细阅读全文，进一步删除不符合的文献，最终确定纳入文献。按照偏倚风险评估标准(Cochrane Reviewer′s Handbook)对纳入文献进行质量评价，包括：是否随机分组，是否应用盲法，是否隐藏分组，研究结果数据是否完整等。满足上述标准，质量评价为A级；部分满足，质量评价为B级；几乎不满足，质量评价为C级。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件对各观察指标进行分析。采用Cochrane Q对纳入的文献进行异质性检验，P≥0.1且I2≤50%，提示各研究间异质性较低，采用固定效应模型分析；P<0.1且I2>50%，提示各研究间异质性较高，采用随机效应模型分析。若P<0.1，首先分析异质性存在的原因，若不能分析原因，则不进行Meta分析，采用描述性分析。本次Meta分析中，变量资料包括二分类资料和连续型变量资料，二分类资料采用相对危险度(RR)进行统计分析；连续型变量资料采用标准化均方差(SMD)进行统计分析，所有分析均以95%置信区间(95%CI)表示。文献发表偏倚采用漏斗图表示。

2 结 果

2.1 文献检索结果 通过检索关键词初步检索到相关英文文献41篇，中文文献100篇。阅读文题和摘要后，未发现符合标准的英文文献，剔除重复和不符合纳入及排除标准的中文文献129篇。进一步仔细阅读原文，删除数据不全、错误及结果不符合的文献4篇。最终纳入8篇文献[8-15]，616例病人，研究地点均在中国。文献检索流程图详见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献基本特征(见表1)

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入文献质量方法学评价 纳入的文献均为随机对照试验，其中4项研究[9-10，12-13]描述随机分组的方法；1项研究[13]采用盲法，未描述是否隐藏分组；结论数据完整，无数据缺失或失访情况。1项研究[13]质量评价等级为A级，其余研究均为B级。详见表2。

表2 纳入文献质量方法学评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 采用二分类资料进行总有效率的Meta分析，共4项研究[10，12-13，15]报道左西孟旦及重组人脑利钠肽治疗心力衰竭的总有效率变化，各研究间无明显异质性(I2=0，P=0.58)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组临床总有效率比较，差异无统计学意义[RR=1.10，95%CI(0.98，1.24)，P=0.10]。详见图2。

图2 两组总有效率比较的森林图

2.4.2 NT-proBNP 采用连续型变量资料进行NT-proBNP的Meta分析，共5项研究[8-10，12-13]报道左西孟旦及重组人脑利钠肽治疗心力衰竭的NT-proBNP变化。治疗前，各研究间无明显异质性(I2=0，P=0.93)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，治疗前两组NT-proBNP比较，差异无统计学意义[SMD=-0.03，95%CI(-0.26，0.19)，P=0.78]。详见图3。治疗后，各研究间存在明显异质性(I2=94%，P<0.000 01)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，治疗后两组NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义[SMD=-0.79，95%CI(-1.85，0.27)，P=0.15]。详见图4。

图3 两组治疗前NT-proBNP水平比较的森林图

图4 两组治疗后NT-proBNP水平比较的森林图

2.4.3 LVEF 采用连续型变量资料进行LVEF的Meta分析，共8项研究[8-15]报道左西孟旦及重组人脑利钠肽治疗心力衰竭的LVEF变化。治疗前，各研究间无明显异质性(I2=0，P=0.95)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，治疗前两组LVEF比较，差异无统计学意义[SMD=-0.12，95%CI(-0.29，0.06)，P=0.18]。详见图5。治疗后，各研究间存在明显异质性(I2=79%，P<0.000 1)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，治疗后试验组较对照组LVEF升高更明显，差异有统计学意义[SMD=0.60，95%CI(0.20，0.99)，P=0.003]。详见图6。

图5 两组治疗前LVEF比较的森林图

图6 两组治疗后LVEF比较的森林图

2.4.4 LVEDD 采用连续型变量资料进行LVEDD的Meta分析，共4项研究[9，11-13]报道左西孟旦及重组人脑利钠肽治疗心力衰竭的LVEDD变化。治疗前，各研究间无明显异质性(I2=0，P=0.98)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，治疗前两组LVEDD比较，差异无统计学意义[SMD=0.00，95%CI(-0.27，0.27)，P=0.98]。治疗后各研究间无明显异质性(I2=0，P=0.80)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，治疗后两组LVEDD比较，差异无统计学意义[SMD=-0.12，95%CI(-0.39，0.15)，P=0.40]。详见图7和图8。

图7 两组治疗前LVEDD比较的森林图

图8 两组治疗后LVEDD比较的森林图

2.4.5 心脏指数 采用连续型变量资料进行心脏指数的Meta分析，共2项研究[12，15]报道左西孟旦及重组人脑利钠肽治疗心力衰竭的心脏指数变化。治疗前，各研究间无明显异质性(I2=0，P=0.77)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，治疗前两组心脏指数比较，差异无统计学意义[SMD=-0.06，95%CI(-0.37，0.25)，P=0.71]。治疗后，各研究间异质性较低(I2=42%，P=0.19)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，治疗后试验组心脏指数高于对照组，差异有统计学意义[SMD=0.38，95%CI(0.07，0.70)，P=0.02]。详见图9和图10。

图9 两组治疗前心脏指数比较的森林图

图10 两组治疗后心脏指数比较的森林图

2.4.6 不良反应 采用二分类资料进行不良反应的Meta分析，共3项研究[9，11，13]报道左西孟旦及重组人脑利钠肽治疗心力衰竭的不良反应发生率，各研究间无明显异质性(I2=0，P=0.84)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义[RR=1.18，95%CI(0.62，2.26)，P=0.61]。详见图11。

图11 两组不良反应发生率比较的森林图

2.5 发表偏倚分析 对6项观察指标进行漏斗图分析，漏斗图显示大部分研究处于漏斗图上部，且左右大致对称，提示无明显发表偏倚，反之提示存在明显发表偏倚。治疗总有效率、不良反应发生率漏斗图显示大部分研究处于漏斗图下部且左右不对称，提示这两项指标可能存在发表偏倚；NT-proBNP、LVEF、LVEDD、心脏指数倒漏斗图基本对称，提示这4项指标存在发表偏倚可能性较小。

3 讨 论

心力衰竭是循环系统疾病的终末期阶段，严重影响人类生命健康，是常见的临床急危重症。正性肌力药物在心力衰竭的治疗中存在较多风险，而左西孟旦是新型正性肌力药，可快速、有效地缓解心力衰竭病人临床症状，其作为钙离子增敏剂，在增强心肌收缩力、扩张血管的同时不加快心率且未增加心肌耗氧量，可改善心力衰竭病人血流动力学及预后[16-17]，极大降低了传统正性肌力药可能带来的风险。重组人脑利钠肽是由美国食品药品监督管理局批准治疗心力衰竭的有效药物，一方面通过激活环磷酸鸟苷抑制肾素分泌，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)；另一方面抑制心肌成纤维细胞增殖、心肌细胞坏死和凋亡，抗心肌重塑[18-19]，同时具有促进尿钠排泄、利尿、舒张动静脉血管平滑肌的作用，降低心脏前后负荷，增加心脏每搏输出量。

本次Meta分析结果显示，与对照组相比，试验组LVEF、心脏指数明显升高，且差异有统计学意义；两组总有效率、NT-proBNP、LVEDD、不良反应发生率比较，差异均无统计学意义。各研究治疗后NT-proBNP、LVEF存在明显异质性(P<0.1，I2>50%)，采用随机效应模型进行分析，分析异质性存在的原因可能为两组给药剂量或治疗时间不同导致。分析偏倚结果显示，治疗总有效率、不良反应发生率均存在发表偏倚，可能与纳入研究数量、入选病例数少、病人个体差异、各研究报道不良反应等有关。

本次Meta分析中纳入研究选择更多的评价指标，分析异质性存在的原因，漏斗图可判断存在发表偏倚并分析可能的原因，故本次Meta分析可靠性高，可清晰地呈现左西孟旦对比重组人脑利钠肽疗效，为指导心力衰竭的临床治疗提供有效的循证医学依据。本研究存在一定局限性：纳入文献均为中文，外文文献尚缺乏相关研究隐藏，仅有1项研究纳入盲法分组，各研究均为小样本单中心研究，代表性差，可能产生系统性偏倚；纳入文献及入选的病例数量较少，可能无法显示真实存在的组间差异。

综上所述，左西孟旦为新型正性肌力药，在提高LVEF、心脏指数疗效优于重组人脑利钠肽，由于本研究纳入文献质量不高，样本量有限，因此，左西孟旦与重组人脑利钠肽临床应用疗效及安全性的评价仍需大样本、高质量、多中心、双盲的随机对照试验进一步证实结果。