结外NK/T细胞淋巴瘤的临床特征和预后分析

张 巍，韩金芬，闫秀明，张永宁*，师锦宁*

（1.南京医科大学附属江宁医院血液科，江苏 南京 211100；2.新乡医学院第三附属医院儿科，河南 新乡 453003；3.河南医学高等专科学校检验系，河南 郑州 451191；4.江苏大学附属人民医院血液科，江苏 镇江 212002）

NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）主要发生于结外且大多数为鼻型（ENKL），常局限于上呼吸消化道，主要侵犯鼻或面中线部，亦可累及皮肤、睾丸、胃肠道等鼻外部位[1-2]。NKTCL与EBV感染相关，具有侵袭性强、进展快、复发率高、预后差的特点，目前仍缺乏统一的标准治疗方案[3]。如何在初诊时根据预后相关因素鉴别出预后不良的患者，并指导治疗方案的选择，成为临床急需解决的问题。IPI（国际预后指数）在ENKL中的预后评估价值有限，KPI（韩国预后指数）入组患者多接受以蒽环类药物为基础的化疗，PINK（自然杀伤细胞淋巴瘤预后指数）和PINK-E（自然杀伤细胞淋巴瘤和EBV-DNA载量的预后指数）适用于目前门冬酰胺酶为基础联合化疗的危险分层[4]。本研究拟探讨21例初治结外NKTCL的临床特征及预后影响因素，为临床诊治选择提供一定依据。

1 病例与方法

1.1 病例资料

21例初治患者为江苏大学附属人民医院2011年1月至2020年1月收治的结外NKTCL病例，分别通过电话、门诊或住院规律随访至2020年5月，中位随访35（4～112）个月。

1.2 诊断及分期标准

本研究经南京医科大学附属江宁医院和江苏大学附属人民医院伦理委员会审批通过。签订知情同意书后，对21例初治结外NKTCL患者的临床资料进行回顾性分析。全部患者均根据临床表现、组织病理学和免疫组化确诊。分别对患者进行浅表淋巴结B超、CT、MRI及PET/CT等影像学检查，并进行血常规、乳酸脱氢酶（LDH）、β2微球蛋白（β2-MG）、C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、EBV-DNA拷贝数等检测，以及骨髓穿刺和活检等检查，进行临床诊断、分期及评估预后。按2 008 年W HO 淋巴瘤分类诊断标准进行诊断，分期分组采用Ann Arbor分期、ECOG（美国东部肿瘤协作组的体能状态）、IPI、aaIPI（年龄调整的IPI）、KPI和PINK-E评分等标准。不同预后模型的危险因素见表1（一项危险因素计1分）。

表1 不同预后模型的危险因素

1.3 治疗方案

Ⅰ-Ⅱ期患者应用化疗±放疗的方案，Ⅲ-Ⅳ期患者应用化疗±放疗±自体造血干细胞移植的方案。一线化疗方案选择门冬酰胺酶为基础的联合化疗11例[P-GemOx（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂）；改良SMILE（甲氨蝶呤、地塞米松、异环磷酰胺、依托泊苷、左旋门冬酰胺酶/培门冬酶）；GDP-L（吉西他滨、地塞米松、顺铂、左旋门冬酰胺酶/培门冬酶）]，选择蒽环类为基础的联合化疗10例[CHOPE（环磷酰胺、表柔比星、长春新碱/长春地辛、依托泊苷、泼尼松）；hyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松）；EPOCH（依托泊苷、长春新碱、多柔比星、环磷酰胺、泼尼松）]，药物剂量、治疗疗程及局部放疗的选择参照NCCN指南，部分患者同时接受手术（2例）治疗。

1.4 近期疗效评价及生存评价

按照恶性淋巴瘤疗效标准评价近期疗效，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），其中CR+PR的比率为总有效率（OR率）。总生存（OS）时间为从确诊之日起至任何原因导致死亡或末次随访的时间。无进展生存（PFS）时间为从确诊之日起至肿瘤复发、进展、患者死亡或末次随访的时间。

1.5 统计学分析

应用SPSS 20.0软件进行数据分析。用Kaplan-Meier法进行生存分析。用log-rank检验进行单因素分析，比较影响生存的预后因素。两组间分类变量比较应用x2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般临床特征

2.1.1 年龄、性别、首发症状及结外受累情况

2 1 例初治结外N K T C L 患者的中位发病年龄为51（23-80）岁，＞60岁者占33.3% （7/21）；男13例，女8例，男女比1.63:1。首发症状主要为反复鼻塞、流涕，19例（90.5%）鼻型（ENKL）；1例表现为反复腹痛，为小肠NKTCL；1例表现为眼部肿物，为眼眶NKTCL。区域淋巴结受累者占47.6% （10/21）；骨髓受累者占23.8% （5/21）。

2.1.2 实验室检查及临床分期

Hb 降 低 占23 . 8 % （5 / 21），LDH 升高占33.3% （7/21），β2-MG升高占61.9% （13/21），CRP升高占38.1% （8/21）、ESR增快占23.8% （5/21）、血浆EBV-DNA阳性占38.1% （8/21）。按照Ann Arbor分期，Ⅰ期占28.6% （6/21），Ⅱ期占23.8% （5/21），Ⅲ期占4.8% （1/21）、Ⅳ期占42.8% （9/21）；有B症状者占33.3% （7/21）。

2.2 近期疗效、生存及转归

2.2.1 近期疗效

接受化放疗±自体移植的1 9 例E N K L 患者中，完成2 周期化疗或化放疗后进行近期疗效评价，C R率68.4% （13/19），PR 率1 0.5% （2/1 9），SD率5.3% （1/1 9），PD 率1 5.8% （3/1 9），OR 率78.9% （15/19）。

2.2.2 总体生存

19例ENKL患者中位随访35（4-112）个月，预计平均生存时间75个月，总体3年和5年累积OS率分别为78.3%和58.0%；预计平均PFS时间69个月，3年和5年累积PFS率分别为68.8%和51.6%。

2.2.3 疾病转归

1例小肠和1例眼眶NKTCL患者均因疾病进展死亡，OS分别为39个月和9个月，直接死亡原因分别为消化道出血和颅内浸润并发出血。19例ENKL患者中，52.6% （10/19）的患者复发或进展，其中31.6% （6/19）的患者死亡，直接死亡原因分别为：肺部感染并发呼吸衰竭3例，败血症并发休克1例，多器官功能衰竭1例，颅内出血1例。

2.3 影响ENKL患者生存的相关预后因素

应用Kaplan-MeIer生存分析评估可能影响生存的指标（表2），结果显示：Ann Arbor分期、LDH、血浆EBV-DNA、ECOG、IPI、aaIPI、KPI、PINK-E危险分层、初治是否达CR及是否复发/进展对患者预后有显著影响（P＜0.05）；而性别、年龄、B症状、骨髓受累与否、体重指数（BMI）、β2-MG、CRP、ESR等对患者预后的影响无显著统计学意义（P＞0.05）。

表2 19例初治ENKL患者相关预后因素分析

3 讨 论

结外NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是非霍奇金淋巴瘤中的一种少见的特殊类型[5]，东亚和拉美比欧美国家更多见，我国亦不少见、近年来发病率呈上升趋势。本组21例初治结外NKTCL患者以中年男性多见，其中鼻型（ENKL）最多、占90.5%，中位发病年龄51岁，＞60岁老年患者占33.3%，有B症状者占33.3%，发病类型、性别、年龄分布与国内外资料基本一致[6-8]。区域淋巴结受累者占47.6%、骨髓受累者占23.8%，Ⅲ-Ⅳ期者占47.6%，提示本组老年患者偏多、起病较晚、骨髓受累比例偏高。

鼻外病变的NKTCL与ENKL相比，患者具有进展期比例更高、肿块更大、＞2个结外病灶数比例更高、LDH升高比例更多、B症状更多等特点，且总生存期更短、预后更差（中位OS为0.36年vs. 1.6年，5年OS率为42%vs. 9%）[6]。本组2例鼻外病变患者均因疾病进展死亡，OS分别为9和39个月。本组19例ENKL患者，分别接受以门冬酰胺酶或蒽环类为基础的一线化疗±放疗±自体移植，OR率和CR率分别为78.9%和68.4%，3和5年累积OS率分别为78.3%和58.0%，3和5年累积PFS率分别为68.8%和51.6%，与文献报道类似[9-10]。52.6%的患者疾病复发或进展，患者多因疾病进展死亡，直接死亡原因以肺部感染并发呼吸衰竭多见、占50%。

为更好的指导风险分层治疗，探讨影响ENKL患者生存的预后因素成为目前研究的热点。按照非霍奇金淋巴瘤经典的IPI预后评分系统，仅有接近7%的ENKL患者被列入高危组，而对绝大多数低危患者的预后区分度差[11]。本研究纳入的晚期患者偏多，虽IPI和aaIPI均是影响ENKL患者生存的预后因素，但两者对低危/低中危组患者的预后区分鉴别力依然不足，因此需要寻找其他预后分层模型。一项多中心262例ENKL患者的回顾性研究发现，Ann Arbor分期、B症状、LDH水平和区域淋巴结受累情况是独立预后因素，并基于此建立了韩国预后指数KPI，认为其对患者预后的评估效力优于IPI评分[12]。但KPI入组患者多接受以蒽环类药物为基础的化疗，而含蒽环类药物的传统CHOP方案对ENKL患者的疗效欠佳，因此认为KPI评分亦不能完全区分各组间的生存差异。本研究发现Ann Arbor分期、LDH水平、KPI评分均是患者预后的影响因素，结合本组患者起病时间跨度长、早期治疗方案多以蒽环类药物为基础，故KPI评分可进一步区分高中危组患者，评估效力较好。亚洲淋巴瘤研究组回顾性分析非蒽环类药物为基础的化疗患者的临床资料发现，年龄、Ann Arbor分期、远处淋巴结受累情况、是否为鼻型可作为患者预后的独立影响因素，并建立了PINK评分系统，又将血浆EBV-DNA水平引入该预测模型形成了PINK-E评分系统，认为两种模型与ENKL患者的OS率和PFS率具有显著相关性[4]。本组患者同样发现血浆EBV-DNA水平、PINK-E评分影响患者预后，PINK-E危险分层亦可将高中危组患者从低危/中危患者中区分出来，提示其具有较好的鉴别力。此外，本研究还发现初治是否达CR、病程中是否有复发/进展也是影响患者预后的因素。目前对ENKL患者尚无标准的一线治疗方案，NCCN指南推荐可选择临床试验。对于无相关预后危险因素的Ⅰ期患者，前期局部放疗对提高患者生存更有益[13]。本研究也发现Ⅰ期低危患者接受局部调强放疗，生存时间较长。多个研究表明，以门冬酰胺酶为基础化疗联合放疗（如改良SMILE方案[10]、P-GemOx方案[9]等）和造血干细胞移植[14-15]，可提高患者的CR率、延缓复发或疾病进展，提高患者生存。本组患者早期以CHOP类方案化疗为主，近年来调整为改良SMILE、P-GemOx等以门冬酰胺酶为基础的联合化疗，1例行自体移植、1例行微移植进行巩固，总体疗效和上述研究结果相似，后续尚需大样本前瞻对照研究进一步比较优化一线治疗方案，并探讨造血干细胞移植巩固治疗的地位。

综上，本组初治结外NKTCL患者中以鼻型最为多见，分期相对偏晚，常见危险分层（特别是KPI和PINK-E评分系统）、初治疗效以及是否复发/进展是ENKL患者的预后相关因素。