下丘脑垂体性闭经患者IVF-ET治疗中发生卵泡逃逸1例报道

赵静，王含必，邓成艳，郁琦

(1.中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，国家妇产疾病临床研究中心，北京 100730；2.阜阳市人民医院生殖医学科，阜阳 236000)

一、病历资料

患者女性，33岁，因原发闭经诊断为“下丘脑垂体性闭经”，起初未行激素治疗。婚后性生活2次/周，未避孕未孕2年。2016年2月外院就诊，开始克龄蒙治疗2个月，期间规律行经。外院经诱导排卵2周期及IVF/ICSI治疗一疗程均未孕，转我院。

男方精液检查：精子浓度7.74×109/L，a级46.80%，b级23.15%。女方子宫输卵管碘油造影：宫腔形态正常，双侧输卵管显影、造影剂入盆腔，涂抹片造影剂弥散均匀。生殖激素水平符合下丘脑垂体性闭经诊断。既往体健。身高160 cm，体重45 kg，体重指数17.5 kg/m2。诊断：“1.原发不孕；2.下丘脑垂体性闭经；3.男方弱精症”行IVF/ICSI助孕。

克龄蒙停药后月经第2天生殖激素检测：卵泡刺激素(FSH)0.58 U/L、LH 0.20 U/L、雌二醇(E2)176.85 pmol/L、孕酮(P)2.00 nmol/L、睾酮(T)0.033 nmol/L、泌乳素(PRL)0.58 nmol/L。B超检测双侧卵巢各有窦卵泡2枚。注射用尿促性素(HMG，75 U FSH+75 U LH/支，贺美奇，辉凌制药，德国)总使用量1 800 U、FSH(果纳芬，雪兰诺，瑞士)用量2 250 U，促排卵治疗13 d，常规艾泽扳机后取卵3枚，受精3枚，移植2枚卵裂期胚胎未孕，继续培养剩余一枚受精卵未形成囊胚。

第二次周期，月经第2天生殖激素检测：FSH 0.41 U/L、LH<0.20 U/L、E2163.35 pmol/L、P 2.39 nmol/L、T 0.023 nmol/L、PRL 0.62 nmoI/L。超声检测左侧卵巢见窦卵泡4枚，右侧卵巢窦卵泡3枚。HMG总量2 475 U、FSH总量2 250 U。促排卵治疗第11天超声检测右卵巢见2枚成熟卵泡、左卵巢无成熟卵泡发育，血清FSH 28.33 U/L、LH 0.77 U/L、E26 793.24 pmol/L、P 5.25 nmol/L，艾泽250 μg扳机。扳机后36 h取卵前超声检查右卵巢1枚成熟卵泡逃逸，当日生殖激素检查FSH 19.8 U/L、LH<0.2 U/L、E21 866.31 pmol/L、P 22.32 nmol/L、T 0.023 nmol/L；改宫腔内人工授精术，未孕。

二、讨论

大脑-下丘脑-垂体-卵巢轴的正常生理功能促使卵巢内卵泡发育成熟排卵。中枢神经系统及下丘脑和/或垂体的各种功能和器质性疾病导致下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH)和/或垂体分泌促性腺激素(Gn)缺陷或下降，卵巢缺乏Gn的刺激致使卵泡发育至窦前卵泡即停止，进而影响生育。但此类患者卵巢本身没有病变，卵巢内仍存在原始卵泡及早期发育阶段的窦前卵泡，只是处于相对“静止”状态。因此，外源性给予Gn可刺激卵巢，促进卵泡生长发育，帮助患者完成生育的目的。基于此理论基础，对于下丘脑垂体性闭经患者在IVF治疗时，使用Gn诱导卵泡生长成熟后成功妊娠者多见报道[1-2]。

据两细胞两促性腺激素理论，FSH和LH在卵泡的生长发育及甾体激素的生成过程中同样重要，下丘脑垂体性闭经的患者同时缺乏FSH及LH，因此对于此类患者在进行控制性促排卵治疗时需同时给予外源性FSH及LH。

成熟的优势卵泡分泌E2达到峰值，持续2～3 d后正反馈作用于下丘脑垂体，诱发的LH峰持续作用促使卵泡进一步成熟，约在峰值启动后36 h诱发排卵[3]。这是人们通常认知的排卵机制，LH峰的出现常被认为是排卵的先兆。随着人们对排卵机制的深入研究，发现排卵过程是一复杂连续的受多因素影响的生物分子免疫事件，LH峰虽在排卵过程中起重要作用，但并非诱发排卵的唯一决定因素，免疫系统可能也参与了排卵前卵泡的分化、排卵及黄体的形成[4]。

越来越多的研究表明，排卵是一个类似于炎症反应的过程，多种炎症介质参与其中，如白细胞趋化因子、细胞因子、粒细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子、前列腺素等，白细胞特定亚群在特定阶段卵巢内数量的波动被认为充当卵泡闭锁、排卵和黄体溶解的局部介质来影响卵巢[5-7]。同时，趋化因子CXC12及其同源受体CXCR4在多种动物模型中证实与排卵过程有关，而CXCR4和CXCL12都定位于排卵前卵泡脉管系统周围和内部的白细胞子集，也间接证实排卵是一个类似炎症反应的过程[8]。在转录因子的核受体超家族成员，G蛋白家族中Gq/11对LH在排卵过程中起作用也相当重要[9-10]。血管内皮生长因子调节卵泡发育同样起到不可或缺的作用[11-12]。综上所述，排卵过程通过复杂的自分泌和旁分泌途径传播到卵丘细胞和卵母细胞调节排卵的发生[13]。由此可见，排卵是一个复杂的生理过程，其确切的机制仍有待进一步研究证实。

通常认为下丘脑垂体性闭经的患者因无LH峰出现的可能，故几乎不会发生排卵或卵泡逃逸事件。但本例患者第二次IVF过程中，在LH值仍旧极低的情况下发生卵泡逃逸事件。分析其可能的原因：其一，因使用艾泽所致。艾泽主要成分是重组HCG(rHCG)，HCG与LH均属于二聚体糖蛋白，α亚基结构相同、β亚基结构相近，区别在于最后的24个氨基酸延长部分及糖基化程度的差异。因此HCG和LH具有相似的生物学作用及免疫特性，在临床使用中常以HCG替代LH发挥作用。有研究表明，在哺乳类动物中(如奶牛)，比较使用HCG与GnRH激动剂触发排卵时，两种药物促排卵的作用效果无统计学差异[14]。因此该患者的排卵可能因HCG扳机触发排卵所致。其二，正如前文讨论，排卵机制纷繁复杂，LH峰值是重要的诱发排卵因素，但并非唯一。该患者卵泡成熟后，在LH值极低的情况下发生排卵，可能是通过其他途径诱发了排卵，导致卵泡逃逸。促性腺激素对排卵事件的这种不可预测性是辅助生育治疗中最棘手的问题之一，了解和预测卵巢对诱发排卵刺激的反应对辅助生育治疗的成功率和安全性至关重要。

因排卵机制尚未明确，在临床工作中，若患者出现意外的卵泡逃逸事件，多数无法确切知晓其原因所在，因此在新的治疗周期中能做的预防手段有限，但可格外关注卵泡生长及其对应的激素变化情况，适当提前扳机时机。我们的经验表明，通过这样的应对方法，多数患者可避免发生再次卵泡逃逸事件。

此例下丘脑垂体性闭经患者在IVF中发生的卵泡逃逸事件警示临床医生，LH峰并非单一诱发排卵机制，即使无LH峰出现也有可能诱发排卵。在临床工作中，需谨慎对待任何可疑的“蛛丝马迹”，在确保患者健康、安全的同时，需综合考虑各种复杂因素，在IVF治疗中准确把握扳机时机，以期取得满意的妊娠结局。