纳布啡联合右美托咪定对剖宫产术后镇痛及泌乳影响的观察

段 磊，景桂霞

(1.西安航天总医院麻醉科，陕西 西安 710100；2.西安交通大学第一附属医院麻醉科，陕西 西安 710061)

剖宫产作为终止妊娠的方式之一，是处理异常分娩、抢救母婴生命的有效手段。近年来我国的计划性剖宫产病例数量呈现快速上升的趋势[1]。术后切口疼痛和子宫收缩痛是影响剖宫产产妇康复的主要原因[2]。术后急性疼痛可诱发机体的炎症应激反应，对母体的产后康复、生活质量、内分泌水平、早期哺乳等可产生不良影响[3]。因此，如何有效地控制剖宫产术后疼痛显得尤为重要。目前，临床上常用的患者自控静脉镇痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)泵配方缺乏统一的指南标准，易导致静脉镇痛不足或镇痛药物不良反应发生率过高。因此，本研究针对纳布啡联合右美托咪定对剖宫产术后镇痛效果、镇痛不良反应及泌乳水平的影响进行了分析，旨在为优化剖宫产术后镇痛管理方案提供研究依据。

1资料与方法

1.1一般资料

本研究经西安航天总医院医学伦理委员会审议通过，孕产妇自愿参加并签署知情同意书。选择西安航天总医院2017年5月至2019年5月择期行剖宫产术产妇90例。严格执行纳入、排除标准。

纳入标准：①腰椎-硬膜外联合麻醉(combined spinal-epidural anesthesia，CSEA)下行剖宫产的单胎产妇；②年龄为22～32岁；③孕周为37～42周；④身高为155～170cm；⑤体重为60～85kg；⑥美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级为Ⅰ～Ⅱ级。

排除标准：①心律失常；②妊娠期高血压疾病；③肝、肾、凝血功能障碍；④穿刺禁忌；⑤阿片类药物成瘾者及对本研究相关药物过敏者。

脱落标准：①术中、术后24h内出血量大于500mL者；②CSEA失败或麻醉效果欠佳而更改全身麻醉者；③剖宫产合并其他手术者，如子宫肌瘤剔除术、子宫捆绑术和全子宫切除术等；④术后镇痛失败，给予镇痛补救后，效果仍不满意者；⑤自愿退出者。

1.2方法

本研究为单盲、随机、对照试验。

1.2.1分组情况

采用随机数字表法将产妇分为三组：纳布啡联合右美托咪定组(ND组)、纳布啡组(N组)和舒芬太尼组(S组)，每组各30例。三组术后接电子镇痛泵实施PCIA，泵配方：ND组为纳布啡(国药准字H20130127，2mL∶20mg)1.5mg/kg+右美托咪定(国药准字H20183220，2mL∶0.2mg)1μg/kg+托烷司琼(国药准字H20061193，5mL∶5mg)10mg；N组为纳布啡2.0mg/kg+托烷司琼10mg；S组为舒芬太尼2.0μg/kg+托烷司琼10mg，三组药物均用0.9%生理盐水配成150mL接PCIA电子镇痛泵(型号ZZB-Ⅰ-150)，首剂量2mL，背景剂量2mL/h，单次负荷剂量每次2mL，锁定时间15min，镇痛持续48h。

1.2.2术前准备

术前1日访视，评估孕产妇身体精神状态，告知其剖宫产手术和CSEA流程、术后镇痛注意事项、相关风险及可能出现的不良反应等情况，向产妇及其家属解释麻醉过程并签署知情同意书。

1.2.3麻醉方法

三组产妇术前禁食8h、禁饮4h，手术室温度设定23℃、湿度50%，入室后开放外周静脉通路，使用液体加温仪输入恒温乳酸钠林格注射液500mL扩充血容量。连接多功能监护仪(BSM-3562，日本光电)持续监测无创动脉血压(NIBP，1次/5min)、连续监测心电图(ECG)、脉搏氧饱和度(SpO2)和心率(HR)。选择腰椎-硬膜外联合麻醉，使产妇左侧卧位，穿刺点为L3～L4间隙。用1.5%利多卡因在选定棘突间隙逐层局部浸润麻醉，后用15G锐针刺破皮肤及韧带，再将硬膜外穿刺针从针眼沿正中矢状线刺入。当穿透黄韧带有阻力消失感、回抽无脑脊液、注射生理盐水无阻力时，提示进入硬膜外间隙。随后用25G腰麻针刺破硬脊膜与蛛网膜后，待脑脊液流出给予0.5%布比卡因(国药准字H20056442，5mL∶37.5mg)7.5～10mg。麻醉完成后嘱孕产妇仰卧并调节手术台左倾15°，调节感觉消失平面至T6左右，开始手术。术中均不给于镇痛、镇静药物。

1.2.4术后并发症处理及补救措施

孕产妇出现恶心、呕吐，静脉注射托烷司琼5mg；出现呼吸频率小于8次/min或SpO2≤90%视为呼吸抑制，立即关闭PCIA泵、面罩吸氧、静脉注射纳洛酮0.1mg；出现皮肤瘙痒，给予氯雷他定片对症处理；出现窦性心动过缓，心率低于50次/min，静脉注射阿托品0.3mg，需要时重复；出现术后镇痛不全(VAS评分>7分)，静脉注射曲马多50mg，若镇痛补救无效改用其他镇痛方法。

1.3观察及记录指标

①记录剖宫产术后6h、24h、48h切口痛VAS评分、宫缩痛VAS评分和Ramsay镇静评分；②记录剖宫产术后48h内PCIA按压总次数、有效按压次数并记录镇痛失败补救次数；③记录剖宫产术前、术后(24h、48h)血清泌乳素(prolactin，PRL)的含量，记录初次泌乳时间；④观察剖宫产术后镇痛不良反应，包括恶心、呕吐、呼吸抑制、皮肤瘙痒、心动过缓、嗜睡；⑤记录剖宫产术后PCIA镇痛的满意度。

初次泌乳时间为剖宫产手术后至产妇自觉乳房温热胀满，轻压乳头可见淡黄色初乳溢出的时间，即为初次泌乳的时间。

产妇术后48h对镇痛效果的满意程度分为：非常满意、满意、一般和不满意。术后镇痛满意率=每组(非常满意+满意)镇痛数/每组术后镇痛总数×100%。

1.4单盲法的实施

术后随访均由一位事先不知分组情况的麻醉护士记录各时间节点的相关指标。如产妇出现镇痛不全(VAS>7分)和(或)镇痛不良反应，及时回报给项目负责人，给予镇痛补救和(或)对症处理。

1.5统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行统计分析。计量资料中，对连续型观察指标变量行Kolmogorov-Smirnov正态性检验，若符合正态分布，三组独立样本的组间比较采用单因素方差分析；若不符合正态分布，用Kruskal-Wallis秩和检验；计数资料用百分率(%)表示，用χ2检验或Fisher确切概率法分析，检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

最初纳入95例产妇，其中CSEA效果不佳改气管插管全身麻醉2例，术中合并子宫肌瘤剔除术1例，孕产妇自愿放弃2例，最终纳入90例产妇。

2.1各组产妇一般资料及手术情况的比较

三组产妇的年龄、身高、体重、孕周、ASA分级比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；三组产妇的手术时间、术中出血量、术中输液量比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 三组产妇一般资料及手术情况的比较结果

2.2各组术后VAS疼痛评分情况

2.2.1术后切口痛VAS评分的比较

三组术后6h、24h、48h切口痛VAS评分比较差异均有统计学意义(均P<0.05)；ND组术后6h、24h、48h切口痛VAS评分均低于N组和S组，差异均有统计学意义(均P<0.05)；N组术后6h、24h切口痛VAS评分均低于S组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，N组术后48h切口痛评分与S组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 三组术后切口痛VAS评分的比较结果(分，

2.2.2术后宫缩痛VAS评分的比较

三组术后6h、24h、48h宫缩痛VAS评分比较差异均有统计学意义(均P<0.05)；ND组和N组术后6h、24h、48h宫缩痛VAS评分均低于S组，差异均具有统计学意义(均P<0.05)；ND组术后6h、24h、48h与N组宫缩痛VAS评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

2.3各组术后Ramsay镇静评分情况

三组术后6h、24h的Ramsay镇静评分比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，而术后48h的Ramsay镇静评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；ND组术后6h、24h、48h的Ramsay镇静评分均高于N组，差异均有统计学意义(均P<0.05)；ND组术后6h、24h的Ramsay镇静评分均高于S组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，ND组术后48h的Ramsay镇静评分与S组比较差异无统计学意义(P>0.05)；N组术后6h、24h、48h的Ramsay镇静评分与S组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表4。

表3 三组术后宫缩痛VAS评分的比较结果(分，

表4 三组术后Ramsay镇静评分的比较结果(分，

2.4各组术后48h内的PCIA按压次数及镇痛失败补救次数的比较

三组术后48h内的PCIA按压总次数、有效按压次数比较差异均有统计学意义(均P<0.05)；ND组术后48h内的PCIA按压总次数、有效按压次数均低于N组和S组，差异均有统计学意义(均P<0.05)；N组术后48h内的PCIA按压总次数、有效按压次数与S组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；三组术后48h内均未发生PCIA镇痛不全(VAS>7分)而采取镇痛补救措施，见表5。

2.5各组术后PRL含量及初次泌乳时间的比较

三组产妇术前、术后24h、术后48h的血清PRL含量、初次泌乳时间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表6。

2.6各组术后镇痛不良反应情况

ND组中发生恶心+心动过缓1人、心动过缓+嗜睡1人、嗜睡2人，不良反应发生人数为13.3%(4/30)；N组中发生恶心+嗜睡1人、恶心+呕吐+嗜睡1人、嗜睡1人，不良反应发生人数为10.0%(3/30)；S组中发生恶心2人、恶心+呕吐5人、嗜睡2人，不良反应发生人数为30.0%(9/30)，三组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表7。

表5 三组术后48h内PCIA使用次数的比较结果

表6 三组产妇PRL含量及初次泌乳时间的比较结果

三组术后恶心、呕吐发生率比较差异均有统计学意义(均P<0.05)；三组术后心动过缓、嗜睡发生率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；三组术后镇痛均未见呼吸抑制、皮肤瘙痒的发生。ND组恶心发生率低于S组，差异均有统计学意义(P<0.05)；ND组心动过缓、嗜睡发生率与N组和S组比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；N组的不良反应发生率与S组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表7。

2.7各组术后镇痛满意度的比较

ND组术后镇痛满意率高于S组，差异有统计学意义(χ2=6.648，P<0.05)；ND组与N组、N组与S组术后镇痛满意率比较差异均无统计学意义(χ2值分别为0.480、3.774，均P>0.05)，见表8。

表7 三组术后镇痛不良反应发生率的比较结果[n(%)]

表8 三组术后镇痛满意度的比较结果[n(%)]

3讨论

3.1术后镇痛效果分析

有研究对80例产妇择期剖宫产术后给予右美托咪定2μg/kg+舒芬太尼1.5μg/kg+多拉司琼25mg(右美托咪定组)的PCIA镇痛方案，术后24h产妇静息VAS评分、运动VAS评分和子宫收缩VAS评分均显著低于对照组(舒芬太尼1.5μg/kg+多拉司琼25mg)，并且右美托咪定组产后第2天抑郁量表评分、焦虑量表评分、产后第3天舒适度评分均明显优于对照组[4]；提示剖宫产围手术期应用右美托咪定，有利于提高产妇的恢复质量和舒适度，且优化镇痛。本研究显示，ND组术后6h、24h、48h的切口痛VAS评分均低于N组和S组，并且VAS均低于3分；术后48h产妇宫缩痛VAS评分比较，ND组和N组均小于3分且均低于S组；ND组术后48h内PCIA按压总次数、有效按压次数分别低于N组和S组，结果显示ND组、N组对术后切口痛和子宫收缩痛的镇痛效果优于舒芬太尼，提示右美托咪定与阿片类镇痛药联合应用于剖宫产术后PCIA时，可以降低术后VAS评分，与既往研究[4]一致。

有研究，对60例子痫前期患者进行全麻剖宫产手术，在全麻诱导前10min静脉滴注右美托咪定1μg/kg，术中输注右美托咪定0.6μg·kg-1·h-1，患者术后24h吗啡总用量明显低于生理盐水组[(6.3±1.7)mg vs.(15.1±1.8)mg，P<0.01][5]，提示术前使用右美托咪定可减少术后阿片类药物的消耗量。舒芬太尼与纳布啡的等效剂量比为1∶2 000。有研究显示，右美托咪定与芬太尼联合应用于腰椎手术后PCA镇痛时可以使芬太尼用量减少25.0%[6]。在本研究中，ND组纳布啡剂量为1.5mg/kg，小于2.0μg/kg舒芬太尼的等效剂量，并且在术后48h优于S组的切口痛镇痛效果，说明PCIA中右美托咪定与阿片类药物联合应用可以减少术后阿片类药物用量，优化镇痛效果。

3.2术后镇痛满意度分析

本研究显示，产妇使用纳布啡联合右美托咪定术后镇痛满意度最高(86.7%)、纳布啡次之(80.0%)、舒芬太尼最低(56.7%)，其中产妇对舒芬太尼镇痛不满意率为13.3%。分析其原因：第一，ND组中发生恶心+心动过缓1人、心动过缓+嗜睡1人、嗜睡2人，不良反应发生人数为4人(13.3%)；N组中发生恶心+嗜睡1人、恶心+呕吐+嗜睡1人、嗜睡1人，不良反应发生人数为3人(10.0%)；S组中发生恶心2人、恶心+呕吐5人、嗜睡2人，不良反应发生人数为9人(30.0%)。恶心、呕吐除感官上的不悦外还会加剧切口疼痛，影响术后恢复，降低术后产妇舒适度。第二，舒芬太尼治疗宫缩痛效果欠佳，易诱发产妇术后烦躁或抑郁，使术后镇痛满意度降低。

剖宫产手术存在仰卧位综合征、术中腹内脏器及腹膜受到牵拉、生理盐水冲洗腹腔、术中缩宫素类药物使用及术后阿片类药物使用等综合原因，共同导致了术后恶心、呕吐发生率增高。纳布啡为κ受体激动、选择性拮抗μ2受体，可有效减少μ2受体诱发的恶心、呕吐反应。有研究表明，胎儿娩出后静脉滴注1μg/kg右美托咪定可有效预防剖宫产术后出血所致恶心呕吐(PONV)，作用机制可能与右美托咪定阻断中枢或延髓交感信号向外周释放传递有关[7]。右美托咪定和纳布啡独特的药理特性是本研究设计的理论基础。

本研究中，ND组和N组较S组术后嗜睡人数分别为4人、3人和2人，三组嗜睡率比较差异无统计学意义(P>0.05)，该结论可后续扩大样本量继续观察。三组术后48h的Ramsay评分均值为2～4分，属于适宜的镇静深度，三组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3.3对PRL影响的分析

术后疼痛导致内源性儿茶酚胺水平增高及疼痛引发的术后焦虑都可以使PRL分泌减少，导致产妇乳汁量降低并延迟初次泌乳时间[8]。有研究表明，剖宫产术后使用纳布啡可抑制机体炎症反应，降低炎症因子白介素-17的含量；同时，通过液相质谱仪检测乳汁发现纳布啡的含量较低，不影响哺乳[9]。对剖宫产术后接受纳布啡2mg/kg行PCIA镇痛的产妇，在镇痛期间连续收集12h母乳后分别检测血清和乳汁中纳布啡含量，发现纳布啡在乳汁中的最高浓度为(61±26)ng/mL，按照新生儿日平均饮奶量150mL/kg可计算出纳布啡在新生儿体内的摄入量约为母体的(0.59±0.27)%，说明纳布啡经母乳途径代谢的量极少，认为纳布啡可以在哺乳产妇中可安全使用[10]。

右美托咪定高选择性作用于全身α2肾上腺素受体，抑制交感神经递质释放，降低交感神经张力，减少甲肾上腺素释放，减低儿茶酚胺含量[11]；同时，右美托咪定独特的“可唤醒镇静”药理特性可使产妇充分休息，改善其术后睡眠质量，对产妇血流动力学及泌乳无显著影响，有益于术后恢复[2]。本研究显示，三组在各时间节点(术前、术后24h、术后48h)对PRL含量、初次泌乳时间进行比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，说明纳布啡和右美托咪定在各自药物清除半衰期内不会对PRL产生显著影响，纳布啡联合右美托咪定可安全用于剖宫产术后PCIA。

3.4结论

纳布啡联合右美托咪定具有更好的术后宫缩痛抑制作用，PCIA不良反应发生率较低，产妇镇痛满意度高。纳布啡联合右美托咪定对产妇催乳素分泌和泌乳时间无显著影响。