长QT综合征的遗传学研究进展

王丹颖，张艳敏

(1.西安医学院，陕西 西安 710068；2.西安交通大学附属儿童医院 西安市儿童医院心内科陕西省儿科疾病研究所 西安市儿童健康与疾病重点实验室，陕西 西安 710003)

长QT综合征(long QT syndrome，LQTS)是以心电图QT间期延长，可发生尖端扭转性室性心动过速、室颤等恶性心律失常，并以发作性晕厥和心源性猝死为临床特征的遗传性心脏离子通道病，发病率约为1∶2 000[1]，其是儿童和青少年心脏结构正常发生心源性晕厥和猝死的重要原因之一。现已发现其有15个致病基因，主要是编码心脏离子通道及其相关蛋白的基因，因此将这类疾病统称为心脏离子通道病。LQTS的遗传方式主要为常染色体显性遗传，以及常染色体隐性遗传，即伴有耳聋的Jervell和Lange-Nielsen综合征。在迄今发现的15个LQTS相关致病基因中，有超过1 400多个突变位点，包括错义突变、移码突变、框内缺失、义突变和剪接突变等突变类型。LQT1、LQT2和LQT3为最常见的LQTS亚型，约占80%。LQT1和LQT2分别为编码心脏缓慢延迟整流钾电流(IKs)通道和快速延迟整流钾电流(IKr)通道α亚基的KCNQ1和KCNH2基因突变，LQT3为编码心脏电压门控钠通道(Nav1.5) α亚基的SCN5A基因突变，见表1。

表1 LQTS致病基因总结

心肌细胞静息电位大约在-85mV，主要由内向整流钾电流(IK1)引起的K+平衡电位产生。Nav1.5激活后导致Na+内流(INa)引起膜去极化，当膜电位大约在-40mV时，电压门控L型钙通道开始开放，引起Ca2+缓慢而持久地内流。在动作电位快速去极化时，包括IKs和IKr的延迟整流钾电流开始缓慢激活，当细胞膜电位达到+30mV时，INa完全失活。在动作电位平台期，Ca2+内流主要被IKs和IKr的外向钾电流平衡，随着钙通道的失活和K+持续外流，心肌细胞逐渐恢复到静息电位。在LQTS患者中，基因突变通过相应的心脏离子通道功能获得(gain of function)或者功能丧失(loss of function)，导致心肌细胞动作电位时程(action potential durations，APDs)延长，心室肌细胞继发早期后除极(early afterdepolarizations，EADs)或延迟后除极(delayed afterdepolarizations，DADs)，从而诱发尖端扭转型室速，进一步恶化为心室颤动和心源性猝死。现就LQTS的致病基因、突变类型及发病机制进行综述。

1关于LQT1

1.1 LQT1的致病基因

LQT1的致病基因是KCNQ1，位于染色体11p15.5，包含16个外显子，长约400kb，编码IKs通道的α亚基，该亚基共676个氨基酸。IKs是一种具有独特动力学(激活缓慢)和电压依赖性的外向钾电流，在心脏动作电位的复极化中起着关键作用。IKs在交感神经兴奋时受β肾上腺素刺激上调，从而控制心肌动作电位时程。

1.2 LQT1的发病机制

目前已发现超过500种LQTS相关的致病突变，包括错义突变、无义突变、剪接突变、移码突变和片段缺失。不同突变通过：①降低IKs通道对K+的通透性[2]，如T322A、T322M、G325R突变；②影响IKs门控特性，如D202H突变；③IKs通道蛋白转运至细胞膜障碍[3]，如Y111C、L114P、P117L突变；④影响IKs通道与β亚基KCNE1之间的相互作用[4]，如S546L、K557E突变；⑤依赖cAMP的蛋白激酶A(cAMP-dependent protein kinase A，PKA)介导的信号通路受损，如G189R、R190Q、R243C、V254M突变；⑥降低通道与4,5-二磷酸酯酰肌醇(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate，PIP2)的亲和力，如R539W、R555C突变；⑦减弱与钙调蛋白的结合，如S373P、W392R突变等导致IKs通道功能丧失(loss of function)，在心室肌细胞复极时K+外流减慢，导致复极时间延长，心电图表现为QT间期延长。

2关于LQT2

2.1 LQT2的致病基因

LQT2的致病基因是KCNH2，位于染色体7q35～36，包含16个外显子，长约19kb，编码IKr通道的α亚基，该亚基共1 159个氨基酸。IKr通道是心肌细胞动作电位复极的主要离子通道。IKr通道的独特动力学在于其相对缓慢的激活和灭活，快速失活及从失活中快速恢复。

2.2 LQT2的发病机制

目前已发现超过700个LQTS相关致病突变，包括错义突变、无义突变、剪接突变、移码突变和片段缺失。突变导致IKr通道功能丧失，包括：①减少IKr通道蛋白的合成，如R1014X突变；②通道蛋白转运障碍，如Y611H和V822M突变；③影响门控特性，如T613A突变；④对K+的通透性降低[5]，如G628S突变等导致IKr通道功能丧失，在心室肌细胞复极时K+外流减慢，导致复极时间延长，心电图表现为QT间期延长。

3关于LQT3

3.1 LQT3的致病基因

LQT3的致病基因是SCN5A，位于染色体3p21～24，包含28个外显子，长约80kb，编码心肌细胞膜Navl.5的α亚基并产生除极电流，该亚基共2 016个氨基酸。Nav1.5主要参与心肌动作电位0期除极和传导，是维持心肌细胞正常兴奋性和传导性的重要离子通道。

3.2 LQT3的发病机制

目前发现200多种LQT3相关致病突变，包括错义突变、框内缺失突变和插入突变等。主要发病机制为产生持续的晚钠电流(INa.L)：①通过增加Navl.5通道INa.L导致心肌细胞复极延长，如ΔKPQ(1 505～1 507)缺失突变导致Navl.5通道失活减慢，表现为持续开放，INa.L增加；②通道延迟再开放，如R1623Q突变；③依赖cAMP的PKA介导的磷酸化致INa.L增加[6]，如D1790G突变等，或者在没有持续INa.L产生的情况下发生的异常Na+传导，如G1631D突变增大“窗口电流”和I1768V突变引起的非平衡门控受损，导致钠通道(Navl.5)功能增加(gain of function)。持续的INa.L导致心肌细胞动作电位平台期延长，使APD延长，心电图则表现为T波延迟，QT间期延长。

4关于LQT4

4.1 LQT4的致病基因

LQT4的致病基因是ANK2，位于染色体4q25～27，包含46个外显子，长约350kb，编码锚蛋白B，共3 957个氨基酸。ANK2基因突变不仅表现为LQTS，还引起其它临床表型，包括窦房结病变、心房颤动、多形室性心律失常、晕厥甚至猝死等，称为锚蛋白B综合征。

4.2 LQT4的发病机制

锚蛋白B作为衔接蛋白与Na+/K+-ATP酶(Na+/K+-ATPase)、Na+/Ca+交换器(Na+/Ca2+exchanger，NCX)及1、4、5-三磷酸肌醇受体(IP3receptor，IP3R)相结合，形成膜蛋白复合物，调节细胞内钙释放。另外，研究证明锚蛋白B在心脏组织中参与调节Nav1.5、ATP门控钾通道及Ryanodine受体[7]。目前已发现超过20种ANK2基因突变引起LQT4，不同基因突变通过影响多种离子通道功能，导致APD延长，心电图QT间期延长。

5关于LQT5

5.1 LQT5的致病基因

LQT5的致病基因是KCNE1，位于染色体21q22.12，包含3个外显子，长约40kb，编码Mink蛋白，共129个氨基酸，作为辅助性β亚基与KCNQ1编码IKs通道的α亚基共同组成IKs通道。

5.2 LQT5的发病机制

目前已发现超过30多个致病突变，包括错义突变、无义突变和移码突变等类型。不同突变通过：①影响IKs门控特性[8]，如D76N突变；②IKs通道蛋白转运至心肌细胞膜受损[3]，如L51H突变；③PKA介导的信号通路障碍，如D76N、P127T突变；④β亚基与α亚基之间的结合作用受损[4]等不同机制导致IKs通道功能丧失，在心室肌细胞复极时K+外流减慢，导致复极时间延长，心电图表现为QT间期延长。

6关于LQT6

6.1 LQT6的致病基因

LQT6的致病基因是KCNE2，位于染色体21q22.12，包含3个外显子，长约40kb，编码Mink相关蛋白1(MiRP1)，共123个氨基酸，作为辅助性β亚基与KCNH2编码的IKr通道α亚基共同组成IKr通道。此外，KCNE2也参与调控IKs、起搏电流(If)、瞬时外向钾电流(Ito)。

6.2 LQT6的发病机制

目前至少发现有20个LQTS相关致病突变，包括错义突变和移码突变。目前研究发现，如V65M突变加速通道失活及T10M突变减缓通道从失活中恢复，通过影响IKr通道的门控特性导致IKr通道功能丧失，在心室肌细胞复极时K+外流减慢，导致复极时间延长，心电图表现为QT间期延长[9]。

7关于LQT7

LQT7又称Andersen-Tawil综合征(andersen-tawil syndrome，ATS)，主要的临床特征包括发育异常(低位耳、眼距过宽、下颌骨发育不全)、心律失常和周期性麻痹。

7.1 LQT7的致病基因

LQT7的致病基因是KCNJ2，位于染色体17q23，包含2个外显子，长约15kb，编码内向整流钾通道2蛋白(Kir2.1)，共428个氨基酸，是介导内向整流钾电流IK1的主要钾通道。IK1的内向整流特性是心肌细胞动作电位平台期持续时间较长的重要原因。

7.2 LQT7的发病机制

目前已发现超过70种致病突变导致Kir2.1通道功能丧失。KCNJ2突变导致ATS，几乎所有突变具有负显性抑制效应。不同突变通过：①降低通道与PIP2的亲和力，如R218W突变、G300D突变；②减少通道向细胞表面转运，如Δ312～314突变等不同机制导致Kir2.1通道功能丧失，心肌细胞动作电位平台期延长，使APD延长，心电图则表现为QT间期延长。然而，至少发现6种致病突变没有典型的ATS临床表现，仅表现为LQTS[10]。

8关于LQT8

LQT8又称Timothy综合征(timothysyndrome，TS)，临床表现为多器官异常，心电图QT间期延长是TS必有的特征，其他常见的临床表现有并指/趾，孤独症谱系障碍、面容异常、动脉导管未闭、窦缓、房室阻滞、室速等。

8.1 LQT8的致病基因

LQT8的致病基因是CACNA1C，位于染色体12p13.3，包含47个外显子，长约650kb，编码L型电压门控钙通道α1C亚基(Cav1.2)，该亚基共2 138个氨基酸。L型钙电流是心肌细胞动作电位平台期的主要去极化电流。Ca2+缓慢而持久地内流，引起细胞内连接肌质网释放Ca2+，从而触发心肌细胞的兴奋-收缩耦联。

8.2 LQT8的发病机制

研究发现G406R突变和G402S突变通过减慢L型钙电流电压依赖性失活，导致通道功能增加，I1166T突变虽然对通道失活影响甚微，但是会增加“窗口电流”导致通道功能增加[11]。Ca2+缓慢而持久地内流，导致心肌细胞动作电位平台期延长，心肌细胞APD延长，心电图则表现为QT间期延长。目前还发现至少有10多种致病突变，尽管无典型的TS临床表现，但仍表现为QT间期延长及可能伴发的致命性心律失常[10]。

9关于LQT9

9.1 LQT9的致病基因

LQT9的致病基因是CAV3，位于染色体3p25，包含2个外显子，长约12kb，编码小凹蛋白3，共151个氨基酸。小凹是细胞膜上一种富含胆固醇和鞘脂类的内陷结构，小凹蛋白是小凹重要的功能蛋白。目前发现有3种小凹蛋白，其中在心脏组织中表达最丰富的是小凹蛋白3。小凹蛋白3调节暂时聚集在小凹的多种信号分子及其转导，维持心脏组织的正常功能[12]。

9.2 LQT9的发病机制

目前已发现至少6种致病突变，研究表明这些突变可产生持续的INa.L[13]。然而，F97C和S141R突变对L型Ca2+电流(ICaL)和Ito产生影响，从而延长动作电位。

10关于LQT10

10.1 LQT10的致病基因

LQT10的致病基因是SCN4B，位于染色体11q23.3，包含5个外显子，长约20kb，编码Nav1.5β4亚基。目前已发现Nav1.5的β亚基有5种亚型，分别为β1、β2、β3、β4及β1B，且都在心脏表达。这些β亚基均参与调控Nav1.5通道α亚基的生物电学特性，调节Nav1.5通道与其他相关蛋白的相互作用[14]。

10.2 LQT10的发病机制

研究发现L179F突变可引起INa.L和“窗口电流”明显增加[15]。另外，SCN4B的突变也与婴儿猝死综合征(sudden infant death syndrome，SIDS)有关。研究表明与SIDS相关的S206L突变引起INa.L明显增加[16]。持续的INa.L导致心肌细胞动作电位平台期延长，使APD延长，心电图则表现为T波延迟，QT间期延长。

11关于LQT11

11.1 LQT11的致病基因

LQT11的致病基因是AKAP9，位于染色体7q21～22，包含50个外显子，长约170kb，编码A型激酶锚定蛋白9，共3 907个氨基酸。目前已发现AKAP9有4种不同剪接体亚型，其中Yotiao蛋白作为支架蛋白在心脏与IKs通道相连，同时与依赖cAMP的PKA、腺苷酸环化酶等蛋白激酶，共同形成了IKs通道复合物。

11.2 LQT11的发病机制

有研究证实，AKAP9位点突变使IKs通道磷酸化障碍[17]，IKs功能丧失导致心室肌细胞复极时K+外流减慢，导致复极时间延长，心电图表现为QT间期延长。目前至少发现5种致病错义突变。

12关于LQT12

12.1 LQT12的致病基因

LQT12的致病基因是SNTA1，位于染色体20q11.2，包含8个外显子，长约35kb，编码α1-互生蛋白(syntrophin-α1，SNTA1)，共505个氨基酸。SNTA1属于抗肌萎缩蛋白相关蛋白家族成员，是骨骼肌和心肌细胞表达的主要亚型。SNTA1直接与Nav1.5通道相互作用，作为支架蛋白，同时又与神经性一氧化氮合酶(nNOS)、细胞膜钙ATP酶(PMCA4b)相互结合，构成Nav1.5通道复合体。

12.2 LQT12的发病机制

目前已发现的错义突变A257G，通过增加峰钠电流密度，使Nav1.5功能增加。研究发现多态性SNTA1-P74L使SNTA1-A257G突变发生的峰钠电流密度增加，结果产生相反改变，解释了A257G与多态性P74L共表达并无LQTS的临床特征[18]。研究表明SCN5A-R800L和SNTA1-A261V共表达使INa.L增加[19]。

13关于LQT13

13.1 LQT13的致病机制

LQT13的致病基因是KCNJ5，位于染色体11q24，包含3个外显子，长约30kb，编码乙酰胆碱敏感性钾通道(IKACh)的Kir3.4亚基，该亚基共419个氨基酸。当副交感神经兴奋时，IKACh通过G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)介导，从而减慢心律，IKACh不仅存在于窦房结、房室结及心房，也在心室表达。

13.2 LQT13的发病机制

目前已发现KCNJ5的错义突变G387R，降低IKACh通道蛋白亚基向细胞膜的转运，导致电流波幅降低，延长心室肌动作电位，心电图表现为QT间期延长。

14关于LQT14和LQT15

14.1 LQT14和LQT15的致病基因

LQT14的致病基因是CALM1，位于染色体14q32.11，包含6个外显子，长约11kb，编码钙调蛋白，共149个氨基酸。LQT15的致病基因是CALM2，位于染色体2p21，包含6个外显子，长约16kb，编码钙调蛋白，共149个氨基酸。

14.2 LQT14和LQT15的发病机制

目前已发现有3种基因CALM1、CALM2、CALM13编码同一钙调蛋白。钙调蛋白为介导细胞钙信号传导的钙结合蛋白，在L型钙通道的钙依赖性失活[20]和Nav1.5通道失活[21]，以及KCNQ1的转运和组装中发挥重要作用[22]。LQTS相关突变降低了钙调蛋白对Ca2+的亲和力，导致心脏L型钙通道的失活障碍[23]，平台期内向电流增加，使APD延长，心电图则表现为QT间期延长。

15关于Jervell和Lange-Nielsen综合征

不同于其他常染色体显性遗传，Jervell和Lange-Nielsen综合征(Jervell and Lange-Nielsen syndrome，JLNS)属于常染色体隐性遗传病，主要临床表现是双耳先天性重度感音神经性耳聋及以QT间期延长为主的心律失常，可导致晕厥甚至猝死[24]。

15.1 JLNS的致病基因

JLNS1的致病基因是KCNQ1，并且在已发现的500多种KCNQ1致病突变中，有将近30种与JLNS1有关；JLNS2的致病基因是KCNE1，并且已发现至少有4种致病突变与JLNS2有关。张文娟等(2019年)研究认为大多数病例的突变类型为缺失突变。

15.2 JLNS的发病机制

KCNQ1和KCNE1编码心脏和耳蜗中IKs通道的α和β亚基。正常听力需要维持内耳淋巴液中的高钾浓度，而富含K+的内淋巴液正是由IKs通道产生的。突变使耳蜗中的IKs通道异常导致耳聋。心脏中IKs通道功能丧失导致心室复极化延长，表现为心电图上QT间期延长。

综上所述，LQTS作为单基因疾病，是遗传与基因组学指导的危险分层、精准治疗、精准预防的典范。随着遗传学研究的不断发展，LQTS的基因诊断和发病机制研究取得了重大进步，除已发现的15个LQTS及JLNS的致病基因，新的LQTS亚型、致病机制将会不断被发现。对离子通道病和其他致心律失常突变病理、生理机制的深入研究有助于阐明LQTS的分子基础和LQTS基因型与表型的相关性，为进一步深入对LQTS发病机制的研究，以及对LQTS患者的基因特异性精准治疗策略提供新的思路。