新生儿雷诺现象的临床分析

康 华，赵 璞，张 勤，王文华

(陕西省人民医院新生儿科，陕西 西安 710068)

雷诺现象是一种血管痉挛性疾病，多由寒冷或情绪波动以及其他因素影响引起肢端细小动脉痉挛，继以皮肤苍白、青紫而后潮红，伴以疼痛和感觉异常，并因温暖而恢复正常的血管功能障碍性疾病[1]。在普通成年人群的发病率高达3%～21%[2]。有关新生儿雷诺现象的研究较少，其发病率未见明确报道。临床工作中新生儿雷诺现象偶有发生，一旦出现血栓并发症，可导致肢体残疾等严重后遗症，而早期发现及治疗是避免其发生后遗症的关键。本文对11例雷诺现象患儿资料进行了回顾性分析，现总结如下。

1资料与方法

1.1临床资料

本研究为回顾性病例总结。回顾性分析2016年1月至2018年12月在陕西省人民医院新生儿重症监护病房住院的诊断为雷诺现象的11例病例资料。纳入的患儿均符合雷诺现象，入院后不同时间出现四肢肤苍白、青紫而后潮红，部分出现肿胀。

1.2研究方法

1.2.1资料收集

①一般情况：性别、胎龄、入院体重、入院时间、起病小时龄、原发病诊断、症状好转时间、住院时间、临床表现及体征等；②围产期因素：母孕期并发症、分娩方式、窒息史等。

1.2.2临床表现及实验室检查

患儿雷诺现象出现时间、表现；实验室检查项目：血常规、生化全项、出凝血功能、降钙素原、C反应蛋白(CRP)、血气分析、血管B超检查等。

1.2.3病情的监测和治疗及预后

监测患儿病情缓解及症状消失时间，监测血常规、感染指标、凝血指标的变化；给予患儿局部外用药物、静脉扩张血管，必要时行抗凝、抗感染等治疗；随访预后情况。

2结果

2.1一般资料

在纳入的11新生儿中，男8例，女3例，男女比例为2.7∶1；足月儿2例(18.2%)，早产儿9例(81.8%)；胎龄为28+2～40+2周，平均胎龄为32+3周；出生体重为990～4 200g，平均1 943.6g；双胎3例(为试管婴儿)，早破水4例，羊水3度污染2例，脐带绕颈4例；母亲有妊娠期合并症(妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、甲减)4例，二胎分娩7例，剖宫产7例；产前母亲高危因素及分娩时有羊水、脐带、胎盘异常的患儿共计10例(90.9%)；生后有复苏史3例，使用呼吸机辅助通气4例，深静脉置管4例，患儿均有动脉穿刺病史；呼吸困难4例；凝血功能不同程度异常6例(54.5%)；临床败血症4例(36.4%)：其中白细胞计数和降钙素原及C反应蛋白(CRP)明显升高4例，血培养阳性1例。雷诺现象发病时间为生后14min至144h，平均46.0h；治疗持续时长1～16d，平均治疗时长为5.9d；治疗好转时间12～72h，平均治疗好转时间为25.8h；1例未治愈，出现末端坏死，余均治愈。

2.2临床表现

雷诺现象患儿于发病初期表现为单侧、少数为双侧手或足第2～4指(趾)或肢体末端(1例)局部发花、发绀、苍白；随着病情的进展出现发花、发绀与苍白交替出现，并伴有局部水肿；严重病例可出现局部干性坏疽。查体时仅1例出现局部动脉搏动减弱，余动脉搏动均正常；局部肢体温度均正常。经及时积极处理，水肿最先消失，之后苍白次数减少，随后发绀消失，最终发花消失，疾病治愈。本资料中，临床表现为败血症4例、呼吸困难4例、脉压差大于30mmHg 4例、毛细血管充盈时间延长3例、皮肤伴有瘀斑3例。

2.3辅助检查情况

2.3.1实验室检查

患儿白细胞计数及降钙素原、CRP明显升高4例，血培养阳性1例，为溶血葡萄球菌；凝血功能异常6例，见表1。

2.3.2血管超声检查

经血管超声检查发现，轻度血栓1例，患侧血流速度较对侧增快4例。

2.3.3其它检查

对2例双胎患儿进行了基因检测，结果提示先天性角化不良/Revesz综合征(视网膜病变-贫血-中枢神经系统异常综合征)相关基因TINF存在一处杂合突变。

表1 11例雷诺现象患儿血生化指标检查结果

2.4治疗

雷诺现象患儿一旦出现症状立即给予肝素钠乳膏及多磺酸粘多糖乳膏交替外涂并按摩局部。本资料中，5例予以酚妥拉明热敷，每日3次；有肿胀时予以硫酸镁热敷10min，每日3次。同时针对当时患肢具体情况给予对应体位，苍白时予以降低患肢，见图1、图2；水肿发绀时抬高患肢，见图3；发绀与苍白交替时交换降低或抬高患肢。对于高度怀疑轻度血栓患儿、凝血(D-二聚体异常)者予以伊诺肝素，首剂200IU/kg，12h后第二剂100IU/kg；之后60～80IU/kg，每6～8h给予1次或根据凝血情况每12h给予1次皮下注射；共有7例患儿予以依诺肝素治疗(63.6%)。最早发病的2例双胎患儿(1号和2号)曾予以尿激酶4 000～4 400IU/kg，泵入10～15min，之后以4 000～4 400IU·kg-1·h-1维持泵入，用7d；余患儿未应用。有9例患儿予以多巴胺改善血管循环治疗，2～3μg·kg-1·min-1；7例患儿予以罂粟碱1.5mg/kg，每6h给予1次，静滴30min；在4例未使用罂粟碱的患儿中，2例深静脉置管拔除后症状好转，1例系生后30min内发病，有面罩正压通气复苏史，生后循环欠佳，经多巴胺及依诺肝素治疗后症状迅速缓解，1例系高胆红素血症换血患儿，在换血过程中出现肢端苍白情况，停止换血及应用血管扩张剂、局部按摩后好转。对症状较重的6例患儿给予血浆治疗：每日10mL/kg，用2～3d。感染指标高时予以抗生素治疗；如存在PICC或脐静脉置管予以拔除。所有患儿接受的治疗方案及诊疗效果见表2。

图1 手指指端苍白(掌面)

图2 手指指端苍白(背面)

图3 手指指端发绀并腕部苍白

表2 11例雷诺现象患儿接受治疗的方案

2.5转归及预后

在11例患儿中，仅1例出现肢端干性坏疽，最终坏疽部分自然脱落，见图4。该患儿与其双胎妹妹基因检测均提示存在先天性角化不良/Revesz综合征相关基因TINF存在一处杂合突变，目前尚缺乏该综合征与雷诺现象相关的证据，但有报道硬皮病与雷诺现象有关[3]，其妹妹发病轻、治疗早，未出现并发症，预后好。其余患儿均治愈，未留有肢体运动异常等后遗症。

图4 手指指端干性坏疽

3讨论

3.1雷诺现象的流行病学特点及可能的发病机制

雷诺现象是莫里斯·雷诺(Maurice Raynaud)于1862年首次描述的[4]。雷诺现象经典的初始描述涉及手指三个阶段的颜色变化，以漂白(白色)为主导，还有紫绀(蓝色)，反应充血(红色)；但并不是每位患者都经历了颜色变化的三个阶段，而且大多数患者存在非相色变化，仅表现为单纯的蓝色，也就是人们通常认为的手足发绀[3]。该病多在成人中被报道，在某些人群中的流行率高达20%；在青少年中流行率为15%，女性占优势；发病年龄中位数为12岁[5]，婴儿期发病较少。在一项对123名儿童的研究中显示，发病的雷诺现象患儿只有8例(6.5%)小于2岁[6]。根据是否有相关疾病状态将雷诺现象分为原发性和继发性，两者不易区分，阴性的抗核抗体(ANA)滴度和阴性的毛细管镜检查结果是区分原发性和继发性雷诺现象最可靠的方法[7]。原发性雷诺现象是在没有相关疾病的情况下发生的；而继发性雷诺现象是在明确的疾病状态下诊断的，如系统性红斑狼疮(SLE)、结节性多动脉炎(PAN)、硬皮病等。原发性雷诺现象通常是一种良性疾病，但继发性雷诺现象可能导致严重的合并症，包括肢端坏疽，并可能危及生命[1]。有研究显示，在原发性雷诺现象患者中，～13%的患者最终会诊断为继发性雷诺现象[6]。雷诺现象发病原因多与寒冷、压力，以及情绪、感染、内皮或其他组织的损伤等相关，部分原因不明。

在为数不多的婴幼儿雷诺现象报道中显示，其主要临床表现为手足发绀、苍白、伴有疼痛，严重时表现为表皮坏死[8]。雷诺现象并发症主要包括水疱、溃疡，严重时指(趾)端坏死。有研究显示，儿童中原发性雷诺现象以偏头痛为主要临床表现[9]。原发性雷诺现象并发症发生率仅占10%，继发性雷诺现象并发症发生率较高，继发性与原发性并发症发病率比例为18%∶7%[10]。

一般认为雷诺现象的发病机制主要为肌性小动脉和指(趾)小动脉剧烈痉挛，引起组织缺血和代谢产物堆积，继而血管舒张，组织充血。血管内皮细胞、血管平滑肌、血管周围的自主和感觉神经等都参与了血管舒缩的调节。有研究认为，交感神经系统的过度活动及血管扩张剂和血管收缩剂物质的失衡可能是雷诺现象最有可能的病因[11]。在继发性雷诺现象发病中，内皮损伤更为常见。有研究发现雷诺现象患者血清中内皮细胞分泌的缩血管物质浓度升高，提示内皮依赖性血管调节因素在雷诺现象的发病中占重要地位[12]。激活或者损伤的内皮细胞能够加重血管痉挛，促进血管平滑肌细胞的增殖与收缩，加剧再灌注损伤，使血液中促凝血物质增多，纤溶物质减少，促进血管内血栓形成，释放趋化因子及细胞间黏附因子，引起局部炎症反应。有个案显示，存在杂合性677C→T突变的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因突变，但是否有意义尚不能明确[3]。另有研究显示，患儿存在类似于传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒、细小病毒B19和人类免疫缺陷病毒感染导致的血管炎及风湿因子增高、免疫因子增高等[13-14]。另外，手术时快速输注未完全复温的库存血会导致雷诺现象[15]，提示感染、刺激及基因等也可能成为雷诺现象的发病原因。早期轻度的雷诺现象可以通过非药理学方法进行控制，例如避免暴露于寒冷和情绪压力中；对于中度至重度雷诺现象病例，血管扩张疗法(钙通道阻断剂)、前列环素输注、抗血小板药物和抗血栓治疗已被使用，但治疗效果程度不同[16]。

3.2本研究的发现及启示

本资料11例患儿中男性占比较高，与成人及儿童不同。新生儿均在新生儿重症监护病房住院，未表现出寒冷、情绪及压力的影响。11例患儿以早产儿为主，占比81.8%，90.9%产前或产时存在母亲健康状况异常(妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、甲减)、早破水、复苏史等高危因素，所有患儿均存在患侧肢体穿刺抽血或置管病史，部分患儿合并感染(36.4%细菌感染特异性指标降钙素原增高)、出现凝血异常(54.5%)。这与文献中感染及损伤可诱发雷诺现象，且血管损伤后可出现血栓形成情况相符。11例患儿均系动脉穿刺后出现症状，相关实验室检查中，除4例出现感染指标增高表现及6例出现凝血异常、2例双胎先天性角化不良/Revesz综合征相关基因TINF存在一处杂合突变外，均未发现其它异常。血管超声检查中仅发现1例轻度血栓，发现4例患侧血流速度较对侧增快。且在住院期间及出院后3个月时的随访中未再出现相似情况，故考虑其为血管内皮损伤后继发性雷诺现象；以血管病变为主，部分伴有微血栓形成。

分析其可能的发病原因：由于穿刺操作导致血管内皮损伤，加重血管痉挛，而血管侧枝循环不良导致供血不足，血管平滑肌细胞收缩；同时血液中凝血异常，促进血管内血栓形成；炎症因子导致局部炎症反应；多因素作用下引起发病。本研究中有1例在快速换血过程中出现前臂及手部苍白情况，停止换血并扩管、按摩局部后好转，考虑血管痉挛；该情况与有关文献[15]报道相似。

本研究中显示，患儿发病时间为生后14min至144h，平均46.0h；所有患儿均外用药物；使用抗凝、溶栓治疗7例(63.6%)。治疗好转时间：12～72h，平均25.8h，1例未治愈出现末端坏死，余均治愈。总治疗时间：1～16d，平均5.9d，与有关文献的48～72h好转、3～30d治愈[3，6，8]相似。分析药理作用的原理可能为：罂粟碱具有松弛血管平滑肌、降低外周血管阻力、减轻肢端动脉痉挛症及动脉栓塞性疼痛等作用。依诺肝素发挥纤溶作用，并能保护血管内皮，增强抗栓作用。多磺酸粘多糖软膏通过作用于血液凝固和纤维蛋白溶解系统，具有抗血栓形成作用；其抑制各种参与分解代谢的酶及影响前列腺素和补体系统，具有抗炎作用。肝素钠具有抗凝及抗血小板聚集作用，能改善皮肤血液循环。血浆可能在补充凝血因子消耗、减轻体内免疫反应发面发挥作用，对于严重病例可减轻病情、缩短治疗时间。这些治疗措施与有关文献[16]使用保守措施疗效欠佳，加用硝酸甘油贴片、低分子肝素和阿司匹林或依诺肝素、己酮可可碱等的治疗方法是一致的。避免出现肢端坏死严重并发症的关键是认识该疾病，通过早期发现、及时治疗，予以扩张血管、抗凝治疗及局部药物，减轻凝血物质在局部聚集，促进血管通道再通、减轻局部炎症反应，从而避免局部血栓形成。

3.3小结

新生儿中出现雷诺现象情况并不常见，且多为早产儿，在诊治过程中由于其自身血容量较少、医源性失血偏多、基因检测费用较高等因素，导致观察病例缺乏免疫学及血管因子、基因检测等检查结果，不利于疾病发病机制及病理生理的研究。但患儿均存在动脉穿刺情况，故建议进行血管穿刺前对血管侧枝循环进行检测(如艾伦实验)，对循环不佳者避免局部穿刺操作，可预防雷诺现象的发生，减少严重后遗症的出现。由于缺乏大样本量的支持，雷诺现象发病是否与性别、感染有关尚有待进一步临床观察。