儿童2019冠状病毒病的研究进展

陈国倩，穆志龙，王杰民，王菊艳，高 颖，李晓红，焦富勇，

(1.西安医学院，陕西 西安 710021；2.陕西省人民医院儿童病院，陕西 西安 710068)

2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的以呼吸系统症状为主要表现的疾病。SARS-CoV-2属于冠状病毒，具有包膜，颗粒呈圆形或者椭圆形，常为多形性，直径为60～140nm。体外分离培养时，SARS-CoV-2于96小时左右可在人的呼吸道上皮细胞中被发现，而在Vero-E6和Huh-7细胞系中分离培养需约6天。该病毒对紫外线和热敏感，56℃ 30分钟、乙醚、75%的乙醇、含铝消毒剂、过氧乙酸、氯仿的脂溶剂均可有效灭活病毒，但氯己定不可有效灭活病毒[1]。

目前的研究表明，SARS-CoV-2引起疾病的作用机制与血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)受体结合有关[2]。ACE2作为细胞受体与SARS-CoV-2的病毒尖峰蛋白结合，使得丝氨酸蛋白酶TMPRSS2启动S蛋白发病[3-4]。ACE2受体存在于各个器官中，尤其是肺、心脏、肾脏、胃肠道及血管内皮等，因此患儿症状多样，波及多个系统[5-8]。

1儿童2019冠状病毒病的流行病学调查

一项流行病学调查显示：在患COVID-19的2 135例儿童中，实验室确诊病例728例(34.1%)，可疑病例1 407例(65.9%)，中位年龄为7岁(四分位间距2～13岁)，男孩为1 208例(56.6%)，从发病到诊断的平均时间为2天(范围0～42天)。所有患儿中超过90%为无症状、轻度或中度，各个年龄段的儿童均对COVID-19敏感，性别无明显差异[9]。因此，儿童COVID-19病例的临床表现通常没有成年患者严重，但幼儿(尤其是婴儿)容易受到感染，这可能是与患儿免疫功能低下，且儿童的ACE2可能不如成人发达有关。

SARS-CoV-2主要通过呼吸道飞沫和密切接触传播[10]。在相对封闭的环境中，长时间暴露于高浓度气溶胶中的SARS-CoV-2也可能有助于传播，更具体而言，环境的气密性和单位体积的病毒密度会影响SARS-CoV-2的传播。

人体黏膜细胞表达ACE2受体，暴露在空气中的嘴唇、眼睑、鼻腔、肺等都有大量的这种黏膜细胞。因此除了呼吸道传播外，感染性飞沫和体液会污染人的结膜上皮[11]。呼吸道病毒也可导致受感染患者眼部并发症，进而导致呼吸道感染；因此，暴露于SARS-CoV-2可通过多种途径导致急性呼吸道感染[8，11]。

有文献报道，1名确诊COVID-19产妇分娩的新生儿，生后36h鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸检测阳性[12]。另有文献报道，9名确诊COVID-19的孕妇行剖宫产术，其脐血、羊水、母乳、新生儿口咽拭子SARS-CoV-2核酸检测均为阴性[13]。因此，COVID-19是否存在母婴垂直传播有待于进一步研究。

有研究表明，COVID-19儿童粪便中病毒RNA的检出率较高，脱毒期可达2～4周[14]。马耀玲等(2020年)对10例COVID-19患儿的肛拭子进行核酸检测，发现肛拭子阳性和肠道解毒时间较长，且在确定治疗效果和确定检疫终止时间方面，儿童肛拭子检测可能比鼻咽拭子检测更有作用。但是该研究没有捕捉到活病毒，因此无直接证据表明粪便经口传播。

2儿童2019冠状病毒病的临床表现

COVID-19患儿以轻症或无症状感染者居多[15-16]，发热和咳嗽是最常见的临床表现，可伴有疲劳、肌痛、鼻塞、流涕、头痛、头晕等症状。少数患儿不发烧，只表现出咳嗽或腹泻[16]。部分患儿和新生儿症状不典型，以呕吐、腹泻和其他胃肠道症状为首发表现，或仅有哮喘和呼吸急促[17-18]。程行锋等(2020年)和陈锋等(2020年)研究显示，严重的COVID-19患儿可快速进展为呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒、出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等。

严重的患儿可表现为多系统炎症综合征(multisystem inflammatory syndrome，MIS-C)[19-20]，许多这种炎症综合征的患儿有发热和皮肤黏膜表现，与川崎病的表现十分相似[21-22]。有些患者表现出中毒性休克综合征、继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，或巨噬细胞活化综合征[23-25]。在一项对186名MIS-C患儿的回顾分析中显示，有109名患儿(59%)出现呼吸功能不全或衰竭，8%(15/186)和9%(15/170)患儿的超声心动图发现冠状动脉瘤；且在这186名患儿中，71%(132/186)的患儿表现为至少累及5个器官系统；最常见的是胃肠系统[92%(171/186)]、心血管系统[80%(149/186)]、血液系统[76%(142/186)]、皮肤黏膜系统[74%(137/186)]和呼吸系统[70%(131/186)][26]。

3儿童2019冠状病毒病的实验室检查特点

通常COVID-19患儿白细胞计数正常或升高，C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)正常或升高。与成人不同的是，儿童通常不会出现淋巴细胞减少症，白细胞计数正常[27]。在少部分患儿中，有可能发现C反应蛋白和乳酸脱氢酶(LDH)升高。严重的患儿可出现肝酶、心肌酶升高。目前准确的方法是采用RT-PCR技术检测SARS-CoV-2的RNA。

4儿童2019冠状病毒病的影像学表现

胸部CT可表现胸膜下毛玻璃混浊及周围晕实的特征性改变，是随访和评价肺部病变变化的有效手段[16]。在咽拭子标本COVID-19核酸检测阳性率不高的情况下，应用CT早期发现病变有利于患儿的早期治疗及合理治疗，但在评估儿童临床康复方面作用不大[28]。

5儿童2019冠状病毒病的诊断

根据患儿的流行病学接触史、症状、实验室检查、胸部CT的影像学特征、RT-PCR检测SARS-CoV-2核酸阳性，或者病毒基因测序与已知SARS-CoV-2高度同源，以及SARS-CoV-2特异性抗体检测可确诊[29]。

根据中国COVID-19诊疗方案(试行第八版)[1]，将该疾病的严重程度分为轻度、中度、重度及危重度四种类型，见表1。鉴于儿童这一群体的特殊性，早期识别高危患儿显得尤为重要。当患儿呼吸频率增快、精神反应差、嗜睡、实验室检查乳酸进行性升高、影像学显示双侧或多肺叶浸润、胸腔积液或短期内病变快速进展、3月龄以下的婴儿或伴有基础疾病如先天性心脏病支气管发育不良、呼吸道畸形、重度营养不良等，有免疫力低下或者长期使用免疫抑制剂的患儿，要警惕其可能会迅速发展为危重症。祝华平等(2020年)研究认为符合以下标准的新生儿是SARS-CoV-2感染的高危儿：①母亲在分娩前、分娩中或分娩后持续发烧，常规实验室检查显示淋巴细胞比率下降；②母亲胸部CT显示肺部浸润，根据病毒核酸检测结果和流行病学史提示母亲为确诊/高度疑似病例(排除其他病毒和细菌感染、支原体感染、产后发热、乳房肿胀、乳腺炎及其他产科疾病)；③母亲有COVID-19临床表现或感染COVID-19流行病史刚出生的新生儿，但怀疑程度够不到疑似病例的诊断标准；④有感染流行病学史的新生儿，包括社区来源和产科母婴同室来源的新生儿、家庭成员或照料者，以及被诊断/高度怀疑有SARS-CoV-2感染的访客；⑤生活在或探访环境中的新生儿感染SARS-CoV-2的高危人群。

6儿童2019冠状病毒病的治疗方案

目前对患儿多采用一般治疗，如卧床休息、加强营养及心理疏导治疗等，可给予有效的氧疗措施，必要时给予高流量吸氧和无创机械通气，对于呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)患儿，可采用有创机械通气，若肺通气策略失败，可转用体外膜氧合(extracorporeal membranes oxygenation，ECMO)对症支持治疗[30]。在药物方面，目前尚无针对COVID-19的特定治疗方法[31]，多种可能有效的药物仍在临床试验中，包括糖皮质激素、白细胞介素拮抗剂、乌司他丁、静脉免疫球蛋白、血浆置换及抗病毒药物，如乌米非诺韦、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、雷米西韦和拉维比韦等[32-33]。有研究表明免疫调节剂与抗病毒药物联合应用可能是更好的治疗方案[34-35]。

表1 COVID-19分型及特征

7结语

儿童作为一个比较特殊的群体，感染SARS-CoV-2后症状表现较成人轻，甚至为无症状感染者，许多患儿起病时呼吸道症状不明显，甚至无相关的呼吸道表现，此时要重视该类患儿的胃肠道表现等肺外症状，筛查SARS-CoV-2感染。虽然危重症患儿较成人少，但是症状较重，涉及多个器官系统并产生多种相应的临床表现，尤其是对合并一定基础疾病的患儿，早期诊断及治疗对其预后而言十分重要。同时，还要注意许多患儿表现中的类川崎病特征及MIS-C，要与其他疾病相鉴别，早期识别SARS-CoV-2感染并对给予相应的治疗措施。

目前世界上对COVID-19仍处在不断地认识和探究中，尤其是药物治疗方面，目前仍未有明确治疗COVID-19的特效药物，而相关疫苗仍在研发中。对儿童COVID-19的研究数据远远少于成人，因此需要更多的证据和研究来进一步了解该疾病对儿童的影响。