婴幼儿泌尿道感染的诊治现状

李 欢，包 瑛，王 垒

(1.西安医学院，陕西 西安 710021；2.西安市儿童医院，陕西 西安 710003)

泌尿道感染(urinary tract infection，UTI)是婴幼儿发热和菌血症最常见的原因之一，不同年龄、性别婴幼儿UTI的发生率不同，婴幼儿患病率高于年长儿。在儿童6岁之前，有3%～7%的女童和1%～2%的男童经历过UTI；首次UTI后6～12个月内，多达30%的儿童反复感染；在≤1岁的儿童中，男童UTI比女童多见，分别为3.7%和2%，1岁以后女童比男童多见，分别为3%和1%[1-2]。反复的泌尿道感染(recurrent urinary tract infections，RUTI)通常被认为与膀胱输尿管反流(vesicoureteral reflux，VUR)有更大的相关性。有资料显示，1岁以内婴儿UTI的VUR可达70%，随着年龄增长比例逐渐下降，且男童的发病率高于女童，同时男童反流级别也较高[3]。VUR导致的反流性肾病约30%可发展至慢性肾衰竭，是儿童终末期肾病的常见原因。

与其他年龄段儿童相似，大肠埃希菌是婴幼儿UTI最为常见的病原体，但其感染的总体比例(56%)低于通常报道的85%～90%[1，4]，与Marcus等[5]报道的60%相似。大肠埃希菌主要是靠一组基因组编码的毒力因子附着和侵入膀胱尿路上皮，并可直接干扰宿主的免疫反应而致病[6]。近年来超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum β lactamase，ESBL)的肠杆菌越来越多，使得对UTI的管理变得困难。其他常见的细菌有肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌[1，4，6]。而在婴幼儿中革兰阳性球菌的比例较年长儿高；20%男童从出生到4岁和15%同龄女童的病原体是肠球菌。陈耶等(2016年)研究也发现，肠球菌主要见于3岁以内的患儿，一方面由于其机体的免疫系统发育不成熟，抵抗力差，另一方面由于该年龄段患儿半数以上常合并泌尿系统结构异常。Gaspari等[7]发现，在婴幼儿中革兰阳性球菌占有较大比例，以肠球菌最为常见，其次为葡萄球菌和链球菌。由于婴幼儿UTI的特殊性，现就婴幼儿UTI的临床表现、实验室检查、影像学检查、治疗及预防等方面进行阐述，为临床医师对婴幼儿UTI的诊疗提供一定依据。

1婴幼儿UTI的临床表现

3个月以内婴儿UTI的临床症状常表现为发育不良、腹泻、易怒、嗜睡、尿臭、体温过低或发热、无症状性黄疸、少尿或多尿；在3个月至2岁的婴幼儿中，发热是主要症状，通常也是感染的唯一迹象，同时可能伴随非特异性症状。有研究发现幼儿2岁以内被认为是肾瘢痕的易形成期，第1次出现急性肾盂肾炎症状后，高达5%女童和13%男童出现肾脏瘢痕，约10%有肾瘢痕患儿将发展为高血压[8]。2岁以上的幼儿，UTI的症状和体征比较具体，包括尿频、尿急、排尿疼痛、排尿困难、尿失禁和腰背部疼痛等[1]。

2婴幼儿UTI的实验室检查

2.1标本的留取

留取尿液标本的方法会影响污染率，进而影响对结果的判读，特别是在婴幼儿早期，所以恰当的尿液收集方法是避免假阳性结果的关键。婴儿和未经如厕训练的幼儿，可通过无菌尿袋收集尿液样本，其优点是非侵入性、容易获得，但由于受尿道周围菌群的污染，其污染率高达50%～60%[9]。因此，为减少污染率，应该用不含灭菌剂的水和肥皂水清洗生殖器区域后收集样本。另外还有清洁中段尿、导尿管收集尿液或耻骨上膀胱穿刺(suprapubic bladder aspiration，SPA)[10]其它收集尿液的方法。清洁中段尿获取标本的方法污染率约为25%，诊断的敏感性(75%～100%)及特异性(57%～100%)均较高，但对于未经如厕训练的婴幼儿来说采取该方法成功率较低[11]。有研究显示Quick-Wee技术为一种简单的排尿刺激方法，可以提高清洁排尿的速度和成功率。对于降低尿标本的污染率，还可采取导尿管收集尿液或SPA，其污染率分别为10%和1%[11]，该方法需要专业知识和设备才能收集，且对婴幼儿来说是痛苦的，国内较少开展。但在某些情况下，如严重包茎、外阴粘连、感染或外生殖器畸形，推荐使用SPA[12]。我国2016年UTI指南对经过如厕训练的患儿推荐清洁中段尿作为尿液收集的首选方法[13]，但对未经如厕训练的患儿应采取另外的3种方法。

2.2尿液的分析

清洁、新鲜的尿液分析快速便捷，可指导最初的诊疗；常包括镜检白细胞，尿试纸检测白细胞酯酶和亚硝酸盐。

镜检白细胞是指离心尿中每高倍视野≥5个白细胞或未离心尿中白细胞计数≥10个是脓尿的金标准[6]。然而，脓尿不是UTI的诊断标准，其特异性约为81%，敏感性约为73%；尿白细胞酯酶试验阳性提示存在脓尿，但其阳性不能诊断UTI，其特异性约为78%，敏感性约为83%[14]。大多数UTI病原体将饮食中的硝酸盐转化为尿中的亚硝酸盐，但肠球菌和肺炎克雷伯杆菌例外[15]。同时，由于婴幼儿饮食中硝酸盐含量低及尿亚硝酸盐的不稳定和尿频的共同作用，导致亚硝酸盐试纸的敏感性约为50%，但特异性接近100%[14-15]。当出现提示症状且有白细胞或亚硝酸盐时，表明在等待培养期间可以使用经验性抗生素。

2.3尿培养

尿培养阴性或阳性是根据菌落计数判断的，其标准因留尿方法不同而异[2，13]，具体标准见表1。

表1 尿液标本收集方法与菌落计数的判断标准

2.4其他实验室检查

血清中性粒细胞计数、红细胞沉降率、C反应蛋白升高提示急性肾盂肾炎，但特异性较低；血清降钙素原水平非常高提示上泌尿道感染。有研究对831名急性肾盂肾炎和651名急性膀胱炎患儿的18项荟萃分析发现，血清降钙素原为1.0ng/mL对鉴别上、下泌尿道感染有较好的诊断价值[16]。

尿中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是近年来研究发现的检测UTI的敏感指标，在鉴别儿童急性肾盂肾炎方面已有结论，其敏感性为93%～96%，特异性为95%～100%，明显高于其它实验室检查指标，还可用于监测UTI治疗的反应[17]。

3婴幼儿UTI的影像学检查

对检测UTI患儿尿路结构异常及肾实质损害常用的影像学检查有泌尿系B超检查(renal and bladder ultrasonography，RBUS)、排泄性膀胱尿路造影(voiding cystourethrogram，VCUG)及99Tcm-二巯基丁二酸(99Tcm-dimercaptosuccinic acid，DMSA)肾静态显像等。

3.1泌尿系B超检查

RBUS可以确定肾脏的大小、形状和位置，肾实质的回声结构，输尿管重复和扩张的存在，梗阻性泌尿系疾病，膀胱的结构异常；但其对Ⅰ～Ⅲ级VUR的诊断敏感性较低。2015年欧洲泌尿协会及欧洲儿童泌尿协会指南(European Association of Urology/European Society of Pediatric Urology，EAU/ESPU)指南建议对所有首次发热性UTI患儿使用RBUS[2]，而2016年美国儿科学会(American Academy of Pediatrics，AAP)指南建议对所有2岁以下首次UTI患儿进行RBUS[10]，我国2016年UTI指南建议首次UTI患儿均应行RBUS，以减少潜在的泌尿系畸形的漏诊[13]。英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)发布的指南建议只对<6个月首次UTI的婴儿使用RBUS，如果UTI患儿临床症状不典型或者对于治疗无反应也应行RBUS[18]。2020年更新的意大利对于首次发热UTI患儿诊疗建议中指出，患儿在首次发热UTI后2～4周进行RBUS检查，以发现肾脏和尿路异常情况[12]。所以何时以及对哪些年龄段患儿进行RBUS检查应结合临床判断。

3.2排泄性膀胱尿路造影

VUR是婴幼儿首次发热性UTI最为常见的尿路畸形，而VCUG是VUR的首选筛查试验，它可准确地对VUR进行分级，识别后尿道瓣膜、输尿管囊肿、梗阻性泌尿系疾病，以及尿道、输尿管和膀胱的其他异常(如膀胱憩室或小梁)[19]。但VCUG具有侵入性，费用昂贵，并有使患儿暴露于辐射的不足，所以对于VCUG的使用未能达成一致。AAP指南建议，首次发热性UTI不应常规进行VCUG，但如RBUS显示肾积水、瘢痕形成，提示重度VUR或梗阻性泌尿系疾病，则应行VCUG[10]。相反，EAU指南建议对于1岁以下的婴儿，应行VCUG排除VUR，此外还建议对1岁以上的女童采取类似的方法，但不适用于该年龄段以上的男童[2]。我国2016年UTI指南建议仅在RBUS异常或在第2次发热性UTI之后进一步行VCUG，且应在UTI治疗结束后进行VCUG[13]。直接放射性核素膀胱造影术检测VUR的灵敏度与VCUG相当或更高，放射强度比VCUG小得多，但由于其可操作性低，同时也不能提供男性尿道的解剖学细节，所以其应用度更低，但它可能是女性患儿的首选方法[12]。

3.3 99Tcm-二巯基丁二酸肾静态显像

DMSA通过肾脏对同位素摄取减少显示肾脏是否形成肾瘢痕，以及肾实质是否受损，但其也依赖该项检查操作时间的长短。此外，DMSA肾静态显像可以发现大多数(>70%)中到重度的VUR患儿，其中有15%UTI患儿在后续的DMSA肾静态显像中会有肾脏瘢痕形成，但由于其辐射所造成的危害及费用均较高，且较多地域并未普及，通常不推荐作为常规检查。AAP中不建议将DMSA作为首次发热性UTI的初始检查[10]；NICE指南建议3岁以下患儿在非典型UTI后4～6个月进行DMSA肾静态显像，对任何年龄复发性UTI患儿可进行DMSA肾脏扫描[18]。Awais等[20]建议对复发性UTI婴幼儿，常规DMSA肾静态显像可以避免VCUG。

4婴幼儿UTI的治疗与预防

4.1对婴幼儿UTI的治疗

选用抗生素的原则：①对急性肾盂肾炎应选择血药浓度高的药物，对急性膀胱炎则选择尿液浓度高的药物，婴幼儿则按急性肾盂肾炎用药；②应选用肾损害小的药物；③经验性抗生素治疗应覆盖UTI的常见病原菌，同时结合当地抗生素的敏感情况，使发生耐药的可能性减小；④根据尿培养及药敏试验结果调整用药，同时结合临床选用药物。

大肠埃希菌是婴幼儿UTI中最为常见的病原菌，同时革兰阳性球菌也占较大比例，以肠球菌最为多见，所以在经验性治疗婴幼儿UTI时应尽可能选取同时覆盖革兰阴性菌及革兰阳性菌的抗生素。Schlager等[21]发现革兰阳性和革兰阴性菌株对复方磺胺甲恶唑和阿莫西林/克拉维酸敏感，这两种药物中的任何一种都可作为0～36月龄婴幼儿UTI经验性治疗首选药物，但某些地区对复方磺胺甲恶唑的耐药率很高，当怀疑急性肾盂肾炎时应谨慎用药。对于革兰阴性菌，常用的经验性用药包括第二代或第三代头孢菌素[22-23]，但近年来对于第三代头孢菌素的耐药性也逐年增加，其可能对许多革兰阳性菌无效，对怀疑革兰阳性球菌感染的婴幼儿应谨慎选用，或者同时应用氨苄西林、阿莫西林兼顾革兰阳性球菌。当怀疑或确诊肠球菌UTI时，应使用氨苄西林或阿莫西林，但有研究显示肠球菌对上述两种药物耐药率较高，而对万古霉素、替考拉宁及利奈唑胺均有较高的敏感性；呋喃妥因的耐药性很低，于尿中排泄，但在血流中达不到治疗浓度，不建议用于治疗发热婴儿或可疑肾脏受累的患儿[22]。近年来，ESBL耐药菌在全球患儿中逐年增加，对于尿培养显示ESBL(+)，应首选碳青霉烯类抗生素。有研究显示无症状性细菌尿(asymptomatic bacterial urine，ABU)不会增加UTI肾脏瘢痕的风险，因此在婴幼儿中不建议治疗ABU[24]。对于患有梗阻性泌尿道疾病或泌尿系严重扩张的婴幼儿，在抗生素治疗无效和/或临床状况进行性恶化的情况下，可能需要暂时行尿流改道治疗[2，5]，其它外科手术干预包含内镜注射膨胀剂或输尿管再植可能是一种选择，特别是在婴儿出生1年后，但对于手术矫正的时机和类型未达成共识。

在婴幼儿UTI中，对于抗生素的应用模式及治疗时间仍然存在较大的争议。APP指南指出，口服或静脉抗生素治疗UTI同样有效[10]。Delbet等[25]推荐2个月以下的婴儿及有血液动力学不稳定、免疫功能受损、不能耐受口服药物或对口服药物无反应的UTI患儿，应接受非肠道抗生素治疗。有研究表明，对于无并发症的膀胱炎，2～4天的短疗程与7～14天的长疗程一样有效[26]。APP指南建议膀胱炎和肾盂肾炎的治疗持续时间为7～14天[10]；NICE指南建议肾盂肾炎的治疗持续时间为7～10天，而对膀胱炎患儿则建议疗程为3天[18]。我国2016年UTI指南建议，对于急性肾盂肾炎，静脉或口服敏感的抗生素治疗总疗程为10～14天，而对于膀胱炎可口服抗生素10～14天(长疗程)或口服抗生素2～4天(短疗程)[13]。

4.2对婴幼儿UTI的预防

婴幼儿初次发热性UTI后，有约30%复发，复发的危险因素通常为依从性不佳、抗菌治疗不足、细菌耐药性、尿潴留或宿主易感性、泌尿系畸形和膀胱功能不全，最为常见的是VUR。是否接受抗生素预防RUTI仍然存在争议，因为关于持续性抗生素预防UTI复发的有效证据几乎完全是在VUR的环境中获得的，并且在很大程度上无定论。Investigators等[27]对VUR儿童随机干预试验证实，预防性使用复方磺胺甲恶唑显著降低了Ⅰ～Ⅱ级2～71个月的VUR患儿UTI复发的风险(约为50%)，但同时也增加了UTI患儿的耐药率。然而，最近的一项荟萃分析显示，长期使用低剂量抗生素对减少反复出现症状和发热性UTI的VUR儿童的数量影响很小或无影响[28]。但目前较为一致的意见是，对于低级别的VUR患儿首次发生UTI不推荐使用抗生素预防治疗，对于扩张型VUR患儿发生UTI及原因不明的复发性UTI患儿，则建议在急性感染期后考虑预防性使用抗生素治疗，以减少复发。预防用抗生素通常推荐呋喃妥因或复方磺胺甲恶唑，其他常见药物还包括阿莫西林、头孢类等；由于复方磺胺甲恶唑可导致黄疸，不推荐用于2月龄以下的婴儿，其可口服第一代头孢菌素进行预防[3]。

综上所述，由于婴幼儿UTI的临床表现缺乏特异性，对其应保持较高警惕性，避免漏诊、误诊。同时应结合实验室检查及适当的影像学检查，做到早诊断和有效治疗，以减少肾脏损害的发生。但在发现UTI患儿是否存在畸形及肾实质是否受损合理选取影像学检查仍存在争议，同时对于UTI治疗的疗程及对于RUTI是否进行预防也存在异议，这些均需要进行更多的临床研究来验证，同时需要进一步探讨更多的非侵入性的UTI标志物，以提高诊断效率。