序贯疗法与同步疗法治疗肺癌的研究进展

湖州市第一人民医院 浙江湖州 313000

肺癌是全球癌症相关死亡主要原因之一，可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(约85%)[1]。早期发现时，手术切除预后良好，小的局部Ⅰ期肿瘤5年生存率达70%，但75%的患者诊断时已处于晚期(Ⅲ期/Ⅳ期)，生存率很低，确诊为远处转移性的Ⅳ期肺癌患者的1年生存率仅为15%～19%[2]。为提高晚期肺癌患者的生存率，临床多采用放化疗综合疗法治疗，但有效性及安全性尚未确定。目前放疗和化疗存在两种联合模式，即序贯疗法与同步疗法。

1 疗法介绍

1.1 序贯疗法

普通做法为将放疗放在化疗周期全部结束后进行，如化疔6个疗程结束后，再进行放疗。亦有将放疗安排在6 个化疗疗程中的任意两次化疗间歇期进行，如在完成2 个周期化疗后开始放疗，放疔疗方案结束后继续给予化疗，也称为交替治疗。有文献[3]先采用GP 方案化疗2 周期后行放疗，放疗结束后再行2 周期或更多周期化疗。化疔期间积极补液、利尿、保肝。放疗方案：在2 个化疗周期后，放疔总剂量达到60Gy。朱勇[4]报道31 例Ⅲ期非小细胞肺癌首先接受NP 方案化疗，化疗总有效率45.1%，化疗加放疗总有效率67.7%。A 和B 组有效率分别为50.0%(8/16)和86.6%(13/15)(P＜0.05)；1年生存率分别为56.2%(9/16)和66.6%(10/15)，中位生存期(MST)为13.2 个月和16 个月，中位疾病进展时间(TTP)为7.1 个月和8.3 个月。NP 方案序贯放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌疗效明显，耐受性好。非小细胞肺癌确诊时40%～50%为Ⅲ期，30%为Ⅳ期且失去手术机会。因此，放、化疗联合也就成为局部晚期非小细胞肺癌治疗研究的热点。化疗后序贯放疗使总有效率提高，尤其是联合立体定向行放疗使得化疗后达PR 的病例，有机会获得CR，从而提高了局部控制率，且使患者的生存时间延长，化疗后序贯放疗较单纯化疗疗效好，且患者能耐受其不良反应。

1.2 同步疗法

同步放化疗指的是同时接受化疗及放射线治疗，用小剂量化疗加强放射线治疗的效果。同步放化疗是每天接受短暂照射以累积高剂量放射线达到治疗效果，视照射单次剂量决定疗程，一般约为4-8 周。如孟玲楠[5]采用放疗前1 周开始化疗，多西他赛40mg/m2，第1、8 天给药；顺铂20mg/m2，第1-4 天给药，每21d重复1 次，共2-3 个周期；常规放疗每日1 次，200cGy，每周5d，剂量6000-7000cGy。治疗同时密切监测患者心、肝、肾等重要内脏器官机能。

2 同步放化疗与序贯放化疗对比

多项试验已经证明放化疗综合治疗较单纯放疗可明显提高LA-NSCLC 的生存率。以放疗和化疗组成的综合治疗有交替、序贯、同时疗法3 种。然而，目前LA-NSCLC 的最佳综合治疗模式仍有争议。倾向于同步放化疗者认为化疗和放疗的联合应用主要是因为两者单独应用治疗非小细胞肺癌疗效都很差，单纯放疗无法控制远处转移，单纯化疗控制不了局部大体积肿瘤，通过两种治疗效应的同时直接叠加，以增加局部控制率，同时控制了可能已有的微小转移灶。坚持序贯放化疗者认为序贯化疗可缩小肿瘤降低放疗的照射体积，使放化疗同时应用的毒性反应能很好的控制，提高了患者的耐受性，增强了全身及局部的抗肿瘤效应。然而，序贯化疗主要缺点在于治疗时间延长，增加了治疗期间和治疗后肿瘤复发的可能性，放疗前化疗可能会增加肿瘤细胞产生多药耐药性及耐药肿瘤细胞的集结，从而导致远处转移。理论上而言同步放化疗的疗效可能优于序贯放化疗，但其所致的急性放射性食管炎、放射性肺炎及较严重骨髓抑制更常见，患者依从性较差。因此，一般情况欠佳、基础肺病较重的患者不适于同步放化疗，序贯放化疗不失为一种提高疗效、避免严重不良反应的合理治疗方法[6]。饶景杰等[7]证实，在提高LA-NSCLC 的生存率上，同步放化疗优于序贯放化疗（3年的绝对生存率提高了5.7%，5年绝对生存率提高了4.5%）。美国的RTOG 9410 临床试验的研究入组了610 例无法切除的II 期（2%）或III 期（98%）NSCLC 病人，随机分为三组：序贯化放疗（组1，顺铂100mg/m2d1、29+长春新碱5mg/m2QW＊5+胸部放疗63Gy/34 次/7 周d50 开始）、同步化放疗（组2，化疗同组1，放疗63Gy/34 次/7 周d1 开始）、同步化疗结合超分割放疗（组3，顺铂50mg/m2d1、8、29、36+Vp-16 50mg bid 口服 Q1、2、5、6＊10W+放疗69.6Gy/58 次/6周 d1 开始）。经过中位11年的随访，结果显示：同步化放疗的中位生存期为17.0 个月，5年生存率为16%；序贯化放疗的中位生存期为14.6 个月，5年生存率为10%。相比于序贯化放疗，同步化放疗的生存有统计学差异（p=0.046）。该研究证实同步放化疗治疗Ⅲ期NSCLC 的疗效优于序贯放化疗[8]。Xu B[9]报告了一项对80 例III 期非小细胞肺癌患者进行同步化放疗及序贯化放疗的疗效观察，将80 例患者随机分为序贯组36 例和同步组44 例，序贯组采用EP 方案化疗4 个周期后休息2 周开始放射治疗；同步组采用EP 方案化疗4 个周期，并于第1 周期化疗第1 天开始放疗。两组放射治疗均采用6MVX 直线加速器常规分割治疗，放射治疗总量DT60-70Gy，6-7 周完成。结果显示：同步组CR8 例，PR30 例，有效率（CR+PR）86.4%；序贯组CR5 例，PR16 例，有效率（CR+PR）58.3%，两组有效率差异有显著性(P＜0.05)。同步组1、2、3年生存率分别为65.9%、45.5%、29.5%，序贯组1、2、3年生存率分别为38.9%、25.0%、13.9%。中位生存期同步组和序贯组分别为18.5 个月和12.5 个月。2 组间中位生存期及1、2、3年生存率差异有显著性(P＜0.05)。同步组的恶心、呕吐发生率及放射性食管炎的发生率高于序贯组，差异有显著性(P＜0.05)，同步组白细胞下降及放射性肺炎的发生率亦较序贯组为高，但差异无显著性（P＞0.05）。证实同步放化疗较序贯放化疗提高了Ⅲ期非小细胞肺癌患者生存率和中位生存期，但同时也增加了严重放射性食管炎的发生风险。总之，放化疗的序贯疗法与同时疗法是治疗LA-NSCLC 的常用方法，随着肺癌生物学的认识及放疗技术的提高，肿瘤的照射会更加精确，对正常组织损伤会随之降低，肿瘤的局部控制也会进一步增加，但对不同临床分期、不同化疗药物方案和不良反应的防治还需进一步研究，探讨LA-NSCLC 的最佳治疗方案，使其治疗取得最佳疗效。

3 预后与并发症相关影响因素

与肺癌治疔预后密切相关的因素很多，主要有肺癌病理生理学因素、患者个体因素、治疗方案因素3 个方面。NSCLC 原发病灶大小对接受治疗的肺癌患者预后产生直接影响，这一结论已得到多方证实。在国际肺癌治疗研究中，Curran 等[12]对166 例接受I-Ⅲ期NSCLC 放疗的患者进行相关研究，放射性剂量值中位数为64.8Gy，得出结论为肺癌预后影响因素中包含肺癌大小。尚华等[13]将71 例H 期NSCLC 患者进行分类研究，分类标准是肺癌大小≥85 em3 ，采用放疗方式，剂量范围60- 77 Gy，研究结果显示，肺癌体积大，则生存期短。化疗最主要不良反应体现在消化系统反应与骨髓抑制，序贯疗法与同步疗法治疗均可出现白细胞下降，主要以I-II 度为主，少见Ⅲ-IV 度，经注射用重组人粒细胞刺激因子治疗后均可恢复；消化道反应发生率较高，主要表现为恶心、呕吐、厌食等，主要为I-Ⅱ度，此外还有放射性胃炎及肺损伤等。局部晚期NSCLC 在进行放化疗后，往往伴随放射性肺炎等并发症，且随洽疗疗程继续进行而加剧，患者存活率逐渐下降。

4 结语

通过对国内外医学专家的相关研究进行对比，发现对肺癌患者进行放疗或是放化疗同时进行治疗时，易产生放射性肺炎等严重并发症，严重时会大大缩短患者生存期，因此在制定治疗计划时需要认真考虑个体差异放射剂量等因素。在治疗皿期NSCLC 过程中，放化疗应综合运用，在重视治疗疗效的同时，时刻注意防范严重并发症的发生，防止出现放射性肺炎等严重影响患者预后的并发症，真正做到对症下药，根据不同病例的特点采取不同的治疗方法，即综合性、个体化的治疗方案。