无溶剂无催化合成苯并咪唑类衍生物

孙悦滢，刘金彪，卢博为，谢志强，卢俊瑞*

（1.天津理工大学 化学化工学院，天津300384；2.天津大学 化工学院，天津300072；3.天津瑞岭化工有限公司，天津300384；4.南开大学 化学学院，天津300071）

苯并咪唑类衍生物具有多种生物活性，广泛应用于药物化学领域[1-5]，可用作设计抗癌、抗高血压[6-7]、抗菌、抗病毒[8]等药物的核心结构单元。例如奥美拉唑、多潘立酮、阿苯达唑、匹莫奇特[9-10]等可有效预防胃损伤的药物和常见消炎药[11-12]都含有苯并咪唑母环结构。

苯并咪唑类衍生物在生物大分子及医药生物领域具有广泛应用，只有少数苯并咪唑类衍生物存在于天然产物中，大部分需要依靠人工合成，因此其合成方法一直受到学者及科研人员的广泛关注。常规的合成方法大致分为以邻苯二胺和羧酸及其衍生物为原料发生偶联反应和邻苯二胺与醛缩合再通过催化剂氧化环化脱氢两种，但这两种方法都有其缺点，前者在强酸条件下才能进行，后者使用催化剂，不符合绿色化学理念。

DU和LUO[13]报道了一种在无溶剂条件下，以二醋酸碘苯（IBD）为氧化剂合成各种2，5-二取代苯并咪唑类衍生物的方法；SAMANTA等[14]提出了一种在室温可见光照射下，以3，6-二（吡啶-2-酰基）-1，2，4，5-四嗪为催化剂，邻苯二胺和不同芳基醛为原料，合成2-取代苯并咪唑类衍生物的方法；YU和SHU[15]发表了以亚硫酸氢钠为催化剂，水作为溶剂，以邻苯二胺和各种芳香醛为原料，合成苯并咪唑类衍生物的方法。上述方法均有其缺点，例如收率低，使用有毒溶剂和催化剂等。

本文提出在无溶剂和无催化剂条件下合成苯并咪唑类衍生物的新方法，以邻苯二胺和各类取代醛为原料，在熔融状态下合成了一系列苯并咪唑类衍生物。该合成方法避免了有毒溶剂和催化剂的使用，符合绿色合成和原子经济性理念且操作便捷，具有较强的底物适用性。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

本实验所用仪器包括：XT4A型显微熔点仪，Waters Xevo-G2Q-TOf型高分辨质谱仪（high resolution mass spectrometer，HRMS），德国Bruker 400 MHz型核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）波谱仪，氘代二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide-d6，DMSO-d6）为溶剂，四甲基硅烷（tetramethylsilane，TMS）为内标，1H NMR磁场频率为400 MHz，13CNMR磁场频率为100 MHz。

本实验所用试剂包括：邻苯二胺，4-甲基-1，2-苯二胺，37%甲醛水溶液，40%乙醛水溶液，丙醛，异戊醛，苯甲醛，对溴苯甲醛，对氯苯甲醛，间氯苯甲醛，对三氟甲基苯甲醛（均为分析纯，萨恩化学技术（上海）有限公司）。

1.2 实验过程

苯并咪唑类衍生物3a-3i的合成：取50 mL的单口瓶，加入邻苯二胺及其衍生物1（10 mmol，1.0 eq），各类取代醛2（10 mmol，1.0 eq），在60℃下搅拌2～3 h，反应过程中用薄层色谱法（thin layer chromatography，TLC）监测反应进程，展开剂为二氯甲烷/甲醇（体积比3∶1）。待反应完全完成后，将混合物冷却至室温后进行柱层析分离，真空蒸发、干燥后得到苯并咪唑类衍生物3a-3i。

2 结果与讨论

尝试以邻苯二胺和甲醛为反应模型，在无溶剂和无催化条件下进行条件优化，合成苯并咪唑3a如图1所示。

图1 合成苯并咪唑3aFig.1 Synthesisof benzimidazole 3a

在室温下按等摩尔量比1∶1地加入邻苯二胺，甲醛，然后缓慢地梯度升温，用TLC密切跟踪反应，展开剂为二氯甲烷/甲醇（体积比3∶1），监测到邻苯二胺基本反应一半时，薄层板上产生极性大于原料邻苯二胺的两个新的紫外点，推测其中一个为脱去一分子水的亚胺中间体，此时反应温度为60℃，反应时间30 min。继续延长反应时间至2 h，经TLC检测，原料基本反应完全，薄层板上出现了两个新的紫外点，推测其中一个紫外点为目标化合物。将反应混合物进行柱层析分离，真空蒸发、干燥后得到类白色固体，经1H NMR、13CNMR和HRMS确认无误。经过此反应的初步尝试，可以确定无催化剂和无溶剂条件下合成苯并咪唑类衍生物具有一定的可行性。

2.1 反应条件探索

在无溶剂和无催化的条件下，反应体系中的温度对反应速率有直接的影响，以3a为反应模型底物，原料邻苯二胺熔点虽然较高（100～102℃），但甲醛水溶液对反应体系起到助溶作用，综上所述，为了确保反应体系呈熔融状态，最终将反应温度控制在40℃到70℃进行反应条件优化，反应条件的优化如表1所示。

表1 反应条件的优化Tab.1 Optimization of reaction conditions

反应温度在40℃时，原料邻苯二胺微溶于甲醛水溶液，整个反应体系为半熔融状态，无法反应完全；当温度缓慢升高时，反应体系逐渐成为混合均匀的熔融状态，60℃和70℃的反应体系物料状态一致，且收率也相近，所以最终确定该反应的最优反应温度为60℃。实验结果表明，本合成方法能取得良好的收率，具有一定的原子经济性。

2.2 底物适用性研究

合成苯并咪唑衍生物如图2所示，在优化条件的温度下，本文选择了邻苯二胺和一系列取代醛进行反应，以验证该方法的底物适用性范围，底物拓展如表2所示。

表2 底物拓展Tab.2 Substrateexpansion

图2 合成苯并咪唑衍生物Fig.2 Synthesisof benzimidazolederivatives

在烷基类醛中（Entries1-4），设计了不同种类的醛，包括直链的甲醛、乙醛、丙醛和支链的异戊醛，这些基团都具有良好的反应活性，其中，随着乙醛、丙醛和异戊醛的取代基的空间位阻逐渐加大，收率逐渐降低。实验结果表明，取代的芳香醛（Entries 5-9）也能有效地进行反应，收率良好；在邻、对位取代，不同卤素的卤代苯甲醛的反应活性较强，说明不同取代位置的不同卤代苯甲醛不影响反应的发生。同时，邻苯二胺的衍生物4-甲基-1，2-苯二胺也可以和苯甲醛生成相对应的苯并咪唑类衍生物，收率达到了60%以上。

2.3 反应历程

以合成3a为例，反应历程如图3所示。

图3 反应历程Fig.3 Reaction mechanism

邻苯二胺和甲醛反应，先脱掉一分子水，形成亚胺中间体，随后该中间体进行分子内关环，和空气中的氧气结合再脱掉一分子水。推测反应过程中，在形成亚胺中间体的同时会发生副反应，邻苯二胺上的另一个氨基也会被甲醛加成从而形成2个亚胺；在第二步分子内脱水关环时也会生成相应的副产物，但其与目标化合物极性相差较大，可以顺利地进行分离。

2.4 化合物表征

本文对目标化合物3a-3i进行了熔点测试、HRMS、1H NMR和13CNMR的表征，化合物表征如表3所示。同时在参照已有文献[15]报道数据的基础上，确定其为所要合成的目标化合物。

表3 化合物表征Tab.3 Characterization of compounds

3 结论

本文提出在无溶剂和无催化条件下以邻苯二胺和各种取代醛为原料合成一系列苯并咪唑类衍生物的方法，该方法不使用有毒溶剂和催化剂，底物适用性较好，操作简便，条件温和，收率良好，是对合成苯并咪唑类衍生物方法学研究的重要拓展。