补气活血通络汤联合低分子肝素对气虚血瘀型老年髋部骨折患者血栓前状态的疗效观察

胡钢，严松鹤，俞云飞，蔡建平

(无锡市中医医院骨伤科，江苏 无锡 214071)

随着社会老龄化趋势的日趋严重，髋部骨折的发病率逐年增高，Meta分析研究发现，老年髋部骨折的病残率、病死率远高于其他部位的骨折[1]。因老年髋部骨折患者独特的生理和病理特点，通常存在血栓前状态(PTS)，下肢深静脉血栓(DVT)的发生率高。因此，如何纠正老年髋部骨折患者PTS，避免DVT形成，是预防其围手术期并发症的重要研究方向。随着低分子肝素作为骨科大手术的常规抗凝药物，DVT的发生率显著降低，但在广泛应用后，其安全性问题越来越突出[2]。目前发现多种中药单体及复方制剂具有抗血栓作用，且罕有出血倾向，数据分析证实中药联合西医抗凝治疗的疗效优于单纯西药治疗[3]。因老年髋部骨折后多属气虚血瘀证[4]，我科应用补气活血通络汤联合低分子肝素纠正气虚血瘀型老年髋部骨折围手术期PTS，预防DVT形成，取得了满意的疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

收集2018年8月至2019年8月在我科住院治疗的老年髋部骨折患者60例，其中男性18例，女性42例，股骨颈骨折11例，股骨粗隆间骨折49例。所纳入患者入院后均签署知情同意书，通过随机数字表法随机分为对照组和治疗1组、治疗2组，每组各20例。3组患者在性别、年龄、病程、骨折类型及治疗前PTS指标[D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原降解产物(FDP)、血管性假血友病因子(vWF)、血清抗凝血酶原Ⅲ(AT-Ⅲ)]等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。该临床研究获得无锡市中医医院伦理委员会审批通过(伦理批件号：201702007)。

表1 3组患者一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 PTS诊断标准 PTS无临床症状，诊断主要依据实验室检查。本研究参考《老年内科患者血栓前状态的调查及诊断标准的探讨》[5]中的诊断标准，将D-D、FDP、vWF、AT-Ⅲ指标中2项及以上异常者诊断为PTS。

1.2.2 气虚血瘀证诊断标准 中医诊断及辨证分型参考国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》[6]中气虚血瘀证辨证分型标准，主症：倦怠乏力，气少懒言，面色晦滞；次症：患肢肿胀，皮色苍白，肢端发凉，舌质淡暗，有齿痕或瘀斑，苔薄白，脉沉而涩。诊断须具备全部主症及次症2项以上。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准 ①符合髋部骨折的诊断标准(诊断为股骨粗隆间骨折、股骨颈骨折者)；②患者年龄≥60岁；③急性创伤骨折，骨折病程≤1周；④实验室检测符合血栓前状态症状标准；⑤辨证分型符合气虚血瘀证者；⑥无严重肝肾功能不全及凝血功能异常病史。

1.3.2 排除标准 ①患者及其家属拒绝手术或因患者病情不宜手术者；②对中药或低分子肝素过敏；③既往长期抗凝治疗史；④合并肿瘤等消耗性疾病；⑤严重精神疾病及认知功能障碍无法配合治疗者；⑥治疗前已确诊DVT。

2 方法

2.1 治疗方法

所纳入患者术前准备时间3～5 d，3组患者均选择闭合复位内固定手术。参照《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[7]予以基本预防措施和机械预防措施。

对照组：给予常规剂量低分子肝素皮下注射(速碧林，杭州赛诺非民生制药有限公司，0.4 mL/支)，0.4 mL，qd，腹壁皮下脂肪层注射。于入院次日开始给药，术前1 d及手术当天停药，疗程10 d。

治疗1组：在对照组治疗基础上，给予补气活血通络汤口服，药物组成：黄芪30 g，当归6 g，赤芍5 g，川芎3 g，地龙3 g，桃仁3 g，红花3 g，白术10 g，党参10 g。用法：每日1剂，双煎袋装，每袋150 mL，2袋共300 mL(由无锡市中医医院药剂科提供)，分早晚2次服用。于入院次日开始给药，术前1 d及手术当天停药，疗程10 d。

治疗2组：给予小剂量低分子肝素皮下注射，用法：0.2 mL，qd，腹壁皮下脂肪层注射；并给予补气活血通络汤口服，分早晚2次服用。于入院次日开始给药，术前1 d及手术当天停药，疗程10 d。

2.2 观察指标及方法

血栓前状态指标(D-D、FDP、vWF、AT-Ⅲ)检测：于入院次日、治疗10 d后完成。清晨患者空腹时抽取静脉血5 mL，置于枸橼酸钠抗凝真空管，3 000 r/min离心10 min后分离血浆检测，检测仪器采用日本Sysmex CA-1500全自动血凝仪。

深静脉血栓检查：于入院次日、治疗10 d后完成。采用Philips SONO CT 5000型彩色多普勒超声诊断仪，患者平卧位，双下肢屈曲外旋外展，医生依次对患者的髂外静脉、股总静脉、股浅静脉、股深静脉、腘静脉、胫后静脉进行检查，明确是否存在血栓以及血栓的位置、大小、活动度等。

中医证候积分评估，根据《中医病证诊断疗效标准》[8]：将①倦怠乏力，②面色晦滞，③患肢肿胀，④舌质淡暗伴齿痕，⑤脉沉涩，按轻重程度分别计1、3、5、7分，积分越高，症状越重，3位主治以上中医师评分后取平均值。

记录出血量(术中出血量+术后引流量)、围手术期输血量及手术时间。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 3组治疗前后PTS指标比较

结果见表2。补气活血通络汤联合低分子肝素治疗对于部分PTS指标的改善优于单独应用低分子肝素治疗，而在中药干预的情况下，减少低分子肝素的用量并不会降低改善PTS的疗效。

表2 3组治疗前后PTS指标比较

3.2 3组治疗前后中医证候积分比较

结果见表3。补气活血通络汤联合低分子肝素治疗能够更好地改善气虚血瘀证患者的证候，而且在中药干预的情况下，减少低分子肝素的用量并不会影响中医证候积分的改善。

表3 3组患者治疗前后中医证候积分比较

3.3 3组手术时间、出血量、输血量及血栓情况比较

结果见表4。补气活血通络汤联合低分子肝素治疗可降低单独应用低分子肝素的出血倾向，减少围手术期输血量，安全性更高；而在中药干预的情况下，减少低分子肝素的用量对围手术期出血量及输血量影响不明显，亦不会增加发生DVT的风险。

表4 3组手术时间、出血量、输血量及血栓情况比较

4 讨论

PTS、DVT属中医学 “脉痹” “股肿”等范畴。老年患者本身即存在脾肾亏虚、气血不足的基础，加之髋部骨折、手术创伤及长期卧床，进一步损伤气血。清代唐宗海《血证论·吐血》云：“气为血帅，血随之而运行”[8]，气虚则血行滞缓，瘀血痹阻脉络，营血回流受阻致水津外溢形成“股肿”。研究表明老年髋部骨折的PTS、DVT的主要病机特点是气虚血瘀[4]，“气虚为本，血瘀为标”，因此，健脾益气治其本、活血通络治其标，标本兼治是其主要治法。补气活血通络汤采用该思路拟方而成，方中黄芪补气行血，扶正消瘀，为君药；当归活血和血，化瘀而不伤血，为臣药；党参、白术健脾益气，助脾统血，川芎、赤芍、桃仁、红花助当归活血祛瘀，地龙行散走窜，通经活络，均为佐药。诸药协同，气旺则血行，活血而又不伤正，共奏补气活血通络之功。

现代医学认为，PTS是多种因素引起的止血、凝血和抗凝系统失调的一种病理状态，具有易导致血栓形成的多种血液学变化。与其他部位骨折不同，老年髋部骨折由于创伤、手术操作损伤静脉内膜，围手术期制动使静脉血流淤滞，以及高龄、基础疾病、麻醉等因素易导致PTS，是发生DVT的高危人群[9]。目前PTS的诊断尚无统一标准，有研究表明D-D、FDP、vWF、AT-Ⅲ、GMP-140、PC等6项指标中的2项及以上异常，对诊断静脉血栓相关性PTS具有一定价值，而其中的D-D、FDP 、vWF、AT-Ⅲ是更可靠的诊断指标[5]。继发性纤溶亢进时，D-D和FDP水平升高，可作为血栓性疾病评估及判断预后的无创性检测指标[10]，髋部骨折后FDP和D-D均高于正常值，说明患者凝血系统被激活，因此髋部骨折早期即应开始抗凝治疗[11]。人体内血管性血友病因子(vWF) 主要来源于血管内皮细胞，是反映血管内皮细胞损伤的敏感指标，可介导血小板与细胞外基质之间的黏附作用，诱导血小板聚集及血栓形成，研究表明vWF对下肢深静脉血栓的早期诊断有着重要的临床价值，其诊断敏感度89.3%，准确度82.0%[12]。抗凝血酶-Ⅲ(Antithrombin-Ⅲ,AT-Ⅲ)由内皮及肝脏细胞合成，可抑制凝血，是反映抗凝系统的指标。当机体患有血栓性疾病或处于PTS时，AT-Ⅲ水平会出现病理性降低，其与血栓的形成呈负相关[13]。本研究观察结果亦显示，老年髋部骨折后D-D、FDP、vWF均显著增高，而AT-Ⅲ低于正常水平，患者处于PTS，应早期采取干预措施预防血栓的形成。

临床预防DVT多采取综合预防措施，包括基本预防措施、物理预防措施及药物预防措施。低分子肝素广泛应用于骨科大手术静脉血栓的预防，具有较强的抗血栓作用，还能激活纤维蛋白酶原，使其转化为纤溶酶，从而水解纤维蛋白使血栓溶解，并可改善血液黏度，促进血液流动，具有抗血栓和改变血流动力学的作用[14]。但多中心研究表明，即使应用低分子肝素作为骨科大手术后常规抗凝治疗，其DVT发生率仍有1.3%～10.0%[15]。且随着低分子肝素广泛应用，其安全性问题越来越突出，有出血量增多、血肿形成以及肝素诱导血小板减少症等的不良事件的报道[2,16]。目前西药抗凝治疗常规剂量往往不能达到预期疗效，而提高治疗量将增加出血风险及其他不良反应，终点获益率下降。辅助补气活血类中药制剂可减少抗凝西药的使用量，在改善疗效的同时减少出血风险及其他不良反应的发生。Meta分析研究表明，中西医结合预防下肢骨折术后深静脉血栓形成效果优于单纯西医常规预防[17]。本研究结果证实，补气活血通络汤联合低分子肝素在纠正PTS方面优于单独应用低分子肝素，而在中药干预的情况下，减少低分子肝素的用量并不会影响PTS的改善。现代中医药研究发现，中药有效成分具有多靶点、多途径发挥作用，且对凝血机制起双向调节的作用，可降低抗凝治疗中的出血风险[18]。本研究结果亦证实，补气活血通络汤联合治疗可降低单独应用低分子肝素的出血风险，我们认为对出血风险较高或对低分子肝素较敏感的老年髋部骨折患者，在中药干预的情况下，减少低分子肝素的用量，不会影响抗凝治疗的疗效及增加患者DVT的风险。

补气活血通络汤增强低分子肝素纠正PTS的疗效，并可在不降低疗效的情况下减少低分子肝素用量，提高低分子肝素抗凝治疗的安全性，其作用机制得到了现代药理学研究的证实。研究表明黄芪具有改善血流流变学、血液动力学、保护损伤的内皮细胞及抗血栓等功效[19]；当归、川芎中活性成分藁本内酯具有抗血小板聚集、抗血栓作用，同时具有促进造血细胞增殖与分化、刺激造血微环境释放造血生长因子[20]，黄芪-当归配伍亦具有促进造血的作用[21]，是活血而不伤血的药理基础；黄芪、党参、白术提取物可促进 IEC-6 细胞迁移，可促进胃肠黏膜损伤后的快速修复[22]，被认为是健脾益气的药理机制；而药对川芎-赤芍、桃仁-红花具有降低血液黏度，抑制血小板、红细胞聚集等抗血栓作用[23-24]。

本研究目前尚缺乏大样本、长期随访结果的验证，后期将增大观察样本量，并随访观察其长期疗效。综上所述，本研究认为补气活血通络汤基于“气为血帅、气虚血瘀”的中医理论，通过健脾益气、活血通络纠正老年髋部骨折患者的气虚血瘀状态，在纠正PTS方面与低分子肝素具有协同作用，同时健脾养血，助脾统血，减少患者手术出血量及围手术期输血量。补气活血通络汤联合低分子肝素，既能有效纠正气虚血瘀型老年髋部骨折患者围手术期PTS，预防DVT形成，又能减少低分子肝素用量，降低患者的出血风险，疗效确切、安全，值得临床推广应用。