运用中西医结合单元疗法治疗老年急性白血病临床疗效观察*

刘倩 ，杨文华 ，张天译 ，何俗非

（1.天津中医药大学第一附属医院血液科，天津 300381；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300250；3.天津中医药大学，天津 301617）

急性髓系白血病（AML）是髓系造血干/祖细胞恶性疾病，以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征。急性髓系白血病随着年龄的增长，发生率逐渐升高，发病的中位年龄接近70岁[1]。老年急性白血病尚没有明确定义，一般指年龄大于60岁的急性白血病患者。

目前，西医化疗治疗在老年急性白血病治疗中仍占主要地位，然而化疗产生的不良反应大，很多患者难以耐受[2]。西医也在不断探索和尝试新的化疗方案，如新药联合，减轻化疗药物剂量等，虽然如此，化疗不良反应不可避免，仍是老年患者病死率高的原因之一。化疗期间的不良反应主要有骨髓抑制带来的感染、出血、贫血，及胃肠道反应、心脏毒性、肝肾功能损害等，老年患者尤为明显。联合化疗期间出现的化疗不良反应常会迫使患者终止联合化疗，增高了AML的临床病死率，因此，如何有效防治化疗不良反应是目前联合化疗需要解决的主要问题[3]。

单元疗法[4]是由杨文华教授根据多年临床经验，结合西医放化疗治疗，将中医、西医治疗手段有机结合，提出的治疗急性白血病的方法。根据西医化疗中、化疗后、化疗间歇期和不化疗期4个阶段的不同症状、体征及特点，将急性白血病分为化疗期、骨髓抑制期、缓解期、不化疗期4个单元，在各个单元内进行辨证论治，发挥中医优势，给予中药治疗，增效减毒，改善症状及生活质量，预防复发，延长生存期。文章观察单元疗法与纯化疗治疗对有效率、微小残留白血病（MRD）值及不良反应等方面的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 AML诊断参照《血液病诊断及疗效标准》[5]，除外急性早幼粒细胞白血病。中医辨证标准参照《中医内科学》[6]中关于“癌病”辨证标准。

1.2 纳入标准 1）符合《血液病诊断及疗效标准》诊断标准及《中医内科学》中医辨证分型标准。2）年龄≥60岁。3）均接受标准化疗方案治疗1个完整周期；治疗组同时联合“单元疗法”全程应用中药汤剂口服治疗。4）签署化疗知情同意书。

1.3 排除标准 1）不符合纳入标准的患者。2）急性早幼粒细胞白血病患者。3）治疗期间出现因其他疾病引起的严重病症的患者。4）治疗后失访的患者。

1.4 一般资料 纳入2016年5月—2018年10月期间于天津中医药大学第一附属医院血液科住院的老年急性髓系白血病患者54例。包括男26例，女28例，年龄60～81岁，平均年龄66岁。按照FAB分型标准[5]，M1 4 例（7.5%），M2 8 例（15%），M4 5 例（9%），M5 28例（52%），M6 4例（7.5%），类型不确定5例（9%）。根据患者是否应用中药治疗分为两组，对照组为西药化疗组，纳入26例，治疗组为中药加化疗组，纳入28例。对照组男12例，女14例，平均年龄65.5岁；治疗组男13例，女15例，平均年龄66岁。两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.5 治疗方法 对照组：纯西药化疗治疗，标准剂量化疗治疗1个疗程，包括化疗后骨髓恢复。方案：地西他滨、地西他滨+CAG（阿糖胞苷、阿克拉霉素、粒细胞集落刺激因子）、DA（柔红霉素、阿糖胞苷）方案。其中10例应用地西他滨方案，10例地西他滨+CAG方案，6例应用DA方案。治疗组：中药加西药化疗治疗，化疗方案同对照组，同时给予口服中药汤剂150 mL治疗，每日两次。其中12例应用地西他滨方案，8例应用地西他滨+CAG方案，8例应用DA方案。

两组均配合抗感染、保护脏器功能及输血等对症支持治疗。

1.5.1 具体化疗方案 1）地西他滨方案：地西他滨15 mg/m2，每日 1 次，第 1～5 天。2）DA方案：柔红霉素35 mg/m2，每日 1 次，第 1～3 天；阿糖胞苷 100 mg/m2，每日1次，第1～7天。3）地西他滨+CAG方案：先应用地西他滨 15 mg/m2，每日1次，第1～5天。之后再应用CAG方案：阿柔比星20 mg/m2，隔日1次，第 1、3、5、7 天；阿糖胞苷 20 mg/m2，每 12 h 1 次，第1～14天；粒细胞集落刺激因子150 μg，每12 h 1 次，第 0～14天，至中性粒细胞＞2×109/L。

1.5.2 中药处方 中药治疗，则根据杨文华[4]教授“单元疗法”分期治疗。不化疗期属于中药姑息治疗期，为未接受化疗或化疗后因脏器损伤、严重感染等不能再化疗者，患者单纯采用中药加西医支持治疗，不属于本次研究的范围，未加入统计数据中。化疗组按照前3个分期治疗，根据分期分别给予不同处方。

化疗期：为应用化疗药物至用药结束的阶段。本期邪气正盛，正气不足，用药后正邪俱损，脏器损伤，尤以脾胃损伤明显，脾胃为后天之本，生化之源，脾胃伤则生化乏源，正气更虚，应治以保护脏器、减轻化疗胃肠反应为主，尤其老年患者，本多脾胃虚弱，更应注重顾护脾胃。以二陈汤主方加减，陈皮12 g，半夏10 g，茯苓10 g，甘草6 g燥湿健脾，理气和中，恢复脾胃功能为先。若消化不良，食欲不振，恶心欲吐，可予鸡内金、焦三仙、砂仁、石斛、生姜等；若大便干结难行，可予火麻仁、生地黄、玄参、麦冬以滋阴通便，或黄芪、党参以益气通便；若水肿、小便不利，可予猪苓、茯苓、泽泻以利湿通淋。若患者正气尚充，邪气亦盛，根据患者邪气盛衰情况，酌情加予全蝎、白花蛇舌草、半枝莲、半边莲等药物清热解毒，化痰散结，以加强祛邪效果。

骨髓抑制期：为停化疗药物后至中性粒细胞恢复到＞1×109/L的阶段。此期骨髓极度抑制，邪毒被遏，老年患者多气阴不足，化疗后正气更虚、阴亏更甚，正虚则诸症丛生，故治疗当以扶正为原则，可减少合并症的发生，亦可抑制邪毒。治以益气养阴为主，予当归补血汤合大补阴丸加减，黄芪30 g，当归10 g大补气血；熟地黄 20 g，知母 10 g，黄柏 10 g，龟板20 g补肾滋阴降火、填精益髓，补其气阴亏耗。若间断低热，无明显感染症状者，可予荆芥、防风、银花清宣疏风固表；合并感染者，可予蒲公英、连翘、黄芩等清热解毒；若周身乏力、气短等气虚症状明显，可予白术，党参，太子参等增强补气之力；若面色苍白，月经量少，舌红少苔等血虚症状明显者，予阿胶、丹参等加重补血之效。

缓解期：为骨髓抑制期后至下次化疗前的阶段。此期患者为化疗后恢复期，毒邪未完全祛除，深伏于里，正气渐复，阴津未充，阴阳互根，故需调和阴阳，阴平阳秘，既可恢复患者身体状态，以备再次化疗，又可御伏邪再发。以补肾养阴为主，兼益气健脾，处二至丸为主加减，女贞子15 g，墨旱莲15 g为补益肝肾、滋阴要药，气虚偏重者，着加党参、白术、黄芪益气扶正；阴虚偏重者，加龟板、生地黄补肾养阴。若食欲欠佳、口中无味，加予焦三仙、鸡内金等健脾和胃；若正虚邪未退，加予金银花、蒲公英、白花蛇舌草、败酱草等清热解毒祛邪。

中药饮片均采用天津中医药大学第一附属医院中药房小包装饮片。

1.6 观察指标

1.6.1 疗效判定标准 参照《血液病诊断疗效标准》[5]进行临床疗效评价，完全缓解率（CR率）、部分缓解率（PR率）、未缓解率（NR率）、总有效率（OR率=CR率+PR率）及MRD值。骨髓评价均以1个化疗周期进行评价。

1.6.2 血常规指标 比较两组停化疗第14天血红蛋白（HGB）、血小板（PLT）的数值。

1.6.3 肝功能指标 选取谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）和总胆红素（TBIL）3个指标进行观察，比较两组化疗前及停化疗第1、14天3个指标的变化。

1.6.4 肾功能指标 选取肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）3个指标进行观察，比较两组治疗前及停化疗第1、14天3个指标的变化。

1.6.5 心脏功能指标 选取射血分数（EF）、肺动脉压及乳酸脱氢酶（LDH）3个指标进行观察，比较两组1个化疗周期前后3个指标的变化。

1.6.6 输血指标 统计1个化疗周期患者输注红细胞及血小板的数量。HGB<65 g/L时输注红细胞，PLT<20×109/L时输注血小板（每次输注红细胞均为2 U，输注血小板均为1个治疗量）。

1.7 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示（±s），组内前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，重复测量资料采用重复测量方差分析，计数资料采用构成比/率表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组无脱落病例，均纳入统计。

2.1 两组治疗后缓解率、MRD值比较 两组缓解率差异有统计学意义，说明治疗组缓解率高，中药治疗能提高化疗缓解率。治疗组MRD值较同组治疗前明显下降，且低于同期对照组，具有统计学意义（P<0.05），说明中药治疗能够降低MRD值，亦说明中药治疗能提高缓解率。见表1、表2。

2.2 两组停化疗14 d血红蛋白、血小板数值比较 化疗后14 d血常规中血红蛋白及血小板比较差异无统计学意义（P>0.05），但治疗组的血小板均数较对照组高，考虑样本量小，故未能比较出统计学差异。见表3。

表1 两组治疗后缓解率比较Tab.1 Comparison of remission rate between two groups after treatment 例（%）

表2 两组治疗后MRD值比较（±s）Tab.2 Comparison of MRD values between two groups after treatmen（tx±s）%

表2 两组治疗后MRD值比较（±s）Tab.2 Comparison of MRD values between two groups after treatmen（tx±s）%

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同期比较，#P<0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后对照组 26 2.45±1.21 1.92±0.89治疗组 28 2.72±1.29 1.21±0.58*#

表3 停化疗14 d HGB、PLT比较（±s）Tab.3 Comparison of HGB and PLT on the fourteenth day after stopping chemotherapy（±s）

表3 停化疗14 d HGB、PLT比较（±s）Tab.3 Comparison of HGB and PLT on the fourteenth day after stopping chemotherapy（±s）

注：两组停化疗14 d血红蛋白、血小板数比较均P>0.05。

组别 例数 血红蛋白（g/L） 血小板（109/L）对照组 26 79.30±11.21 34.85±15.58治疗组 28 77.23±12.68 43.00±18.59

2.3 两组治疗前及停化疗第1、14天肝功能指标比较 两组AST、ALT值在不同时点的比较差异有统计学意义（P<0.05），但时间与组别无交互作用（P>0.05），两组在不同时点的变化趋势基本一致。组间比较，治疗组AST值在停化疗第14天与停化疗第1天比较有统计学意义，说明治疗组停14 d后AST有明显下降（P<0.05）；对照组ALT值在停化疗第1天与治疗前比较有统计学意义（P<0.05），说明对照组化疗后ALT有明显上升。两组总胆红素值在时间与组别比较均无统计学差异（P>0.05）。说明中药治疗在一定程度上能减轻肝脏损伤，帮助肝功能恢复。见表4。

2.4 两组治疗前及停化疗第1、14天肾功能指标比较 Cr值时间与组别的交互作用无统计学差异（P>0.05），组间总体比较有统计差异（P<0.05），Cr值随时间变化有统计学差异（P<0.05）。治疗组停1 d与治疗前比较有统计学差异（P<0.01），对照组停1 d与治疗前比较有统计学差异（P<0.05）。BUN值时间与组别的交互作用无统计学差异（P>0.05），BUN值随时间变化有统计差异（P<0.05），组间总体比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组停1 d、停14 d均与治疗前比较具有统计学差异（P<0.05），对照组与治疗前比较均无统计学差异（P>0.05）。UA随时间变化有统计学差异（P<0.05），时间与组别的交互作用及组间总体比较均无统计学差异（P>0.05）。说明中药治疗对肾功能的恢复有一定帮助。见表5。

表4 治疗前及停化疗第1、14天肝功能指标比较（±s）Tab.4 Comparison of liver function indexes before treatment and on the first and fourteenth day after stopping chemotherapy（±s）

表4 治疗前及停化疗第1、14天肝功能指标比较（±s）Tab.4 Comparison of liver function indexes before treatment and on the first and fourteenth day after stopping chemotherapy（±s）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与同组其他期比较，#P<0.05；与对照组同期比较，△P<0.05。

组别 例数A S T（U/L） A L T（U/L） T B I L（μ m o l/L）治疗前 停1 d 停1 4 d 治疗前 停1 d 停1 4 d 治疗前 停1 d 停1 4 d对照组 2 6治疗组 2 8 2 3.7 5±1 1.0 4 3 8.6 6±1 8.8 7 1 4.7 6±7.2 5*# 2 1.8 6±1 0.7 2 2 1.6 9±1 0.6 1 1 6.2 6± 8.0 1△ 1 5.0 2±7.0 2 1 5.7 2±7.3 9 1 7.0 3±8.4 6 1 7.8 6± 6.3 5 3 7.0 4±1 7.8 0* 1 6.2 5±7.8 4 2 2.5 1±1 0.2 8 4 3.2 3±2 1.2 0*2 6.7 4±1 2.2 0 1 2.2 7±3.3 5 1 3.0 4±5.2 3 1 1.3 4±5.5 6

2.5 两组治疗前后心脏功能指标比较 两组EF值、肺动脉压在治疗前后比较均无统计学差异。治疗后两组LDH均下降，具有统计学差异，但治疗组下降更加显著。考虑EF、肺动脉压反应的是心脏功能的改变，需长时间的观察，短期内不易比较，而心脏酶学指标反应更灵敏，变化快，易于比较。说明中药治疗对心肌酶学指标的改善更明显，更利于脏器恢复。见表6、表7。

2.6 两组在1个化疗周期输血情况比较 两组输注红细胞数量比较无统计学差异；两组输注血小板数量有统计学差异，治疗组输注血小板数比对照组少。说明中药治疗能加快骨髓造血恢复，减少输注血制品。见表8。

3 讨论

老年急性白血病因其特殊的年龄阶段，脏腑功能下降，基础疾病多，耐受性差，遗传学问题比例高，多药耐药基因高表达等，令其化疗风险大，缓解率低，生存率低。近年来，中医治疗白血病的研究逐渐增多，中医治疗的优势逐渐显现。李婷等[7]通过多篇中外医学文献综述，化疗治疗联合中药能够起到相辅相成、攻补兼施、扶正益气的作用，可明显降低化疗的毒副作用，提高化疗疗效。马武开等[8]认为，中医复方可以综合调节机体内环境，邪正兼顾，而且可以有效制约化疗药物的不良反应，减少患者的痛苦，增强患者的抗病能力。

3.1 中医联合化疗治疗能提高化疗缓解率 研究比较治疗组总有效率明显高于对照组，说明中医治疗能增加化疗的治疗效果，提高缓解率。并且治疗组的MRD值下降更明显。微小残留白血病是指急性白血病经治疗获完全缓解后（包括骨髓移植后）体内仍然残留1×109以下白血病细胞，是白血病复发的根源，也是影响急性白血病患者长期存活的主要因素[5]。说明中药治疗能够增加化疗对白血病细胞的清除作用，在提高缓解率的同时，减低MRD值能有效地降低复发率。尤其在形态学完全缓解阶段，微小残留白血病西医没有更加切实的方法，再次的化疗治疗不仅不能彻底清除残留白血病细胞，而且会增加对脏器及免疫功能的损伤，此时中医有其独特的理论方法，以恢复患者正气为根本，恢复患者的免疫功能，清除残留白血病细胞，以积极主动的方式避免患者的复发，提高患者的生存率。课题组将继续观察缓解后患者应用中药治疗对MRD的影响，以明确中医治疗对预防疾病复发方面的积极作用。

表5 治疗前及停化疗第1、14天肾功能指标比较（±s）Tab.5 Comparison of renal function indexes before treatment and on the first and fourteenth day after stopping chemotherapy（±s）

表5 治疗前及停化疗第1、14天肾功能指标比较（±s）Tab.5 Comparison of renal function indexes before treatment and on the first and fourteenth day after stopping chemotherapy（±s）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05。

组别 例数C r（μ m o l/L）B U N（m m o l/L）U A（μ m o l/L）治疗前 停1 d 停1 4 d 治疗前 停1 d 停1 4 d 治疗前 停1 d 停1 4 d对照组 2 6治疗组 2 8 5 8.1 2±1 6.6 1 5 2.4 4±1 0.8 2* 5 0.2 8± 9.0 7* 5.0 9±1.5 9 4.0 6±1.2 3* 4.3 7±1.5 7*2 7 9.4 4± 5 0.1 2 1 9 4.8 0±5 5.4 0*1 7 5.3 1±5 6.2 0*7 2.5 7±2 3.2 9 6 1.9 8±1 5.4 2* 6 0.7 0±1 4.2 7* 5.8 5±1.9 6 5.2 1±1.5 4* 4.9 0±1.5 3*4 0 2.6 3±1 4 2.1 7 2 9 9.7 6±8 6.9 7*2 8 7.9 8±9 0.8 8*

表6 治疗前后EF、肺动脉压比较（±s）Tab.6 Comparison of EF and pulmonary artery pressure before and after treatment（±s）

表6 治疗前后EF、肺动脉压比较（±s）Tab.6 Comparison of EF and pulmonary artery pressure before and after treatment（±s）

注：1 mm Hg≈0.133 kPa。

组别 例数E F（%） 肺动脉压（m m H g）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 2 6治疗组 2 8 6 3.0 5±4.1 2 6 3.6 8±4.1 3 2 3.3 2±2.9 0 2 3.3 6±3.3 7 6 4.6 4±4.1 8 6 3.7 3±2.9 0 2 6.1 8±4.7 9 2 5.9 0±2.7 0

表7 治疗前后LDH比较（±s）Tab.7 Comparison of LDH before and after treatmen（tx±s）U/L

表7 治疗前后LDH比较（±s）Tab.7 Comparison of LDH before and after treatmen（tx±s）U/L

注：与同组治疗前比较，*P<0.05。

治疗前 治疗后对照组 2 6 2 0 4.0 3±8 2.0 9 1 7 0.3 9±8 0.9 2*治疗组 2 8 2 3 1.0 6±9 0.8 2 1 4 5.8 9±3 9.8 2*组别 例数

表8 1个化疗周期输血情况比较（±s）Tab.8 Comparison of blood transfusion in one chemotherapy cycle（±s） 次

表8 1个化疗周期输血情况比较（±s）Tab.8 Comparison of blood transfusion in one chemotherapy cycle（±s） 次

注：与对照组同期比较，*P<0.05。

组别 例数输注红细胞数 输注血小板数对照组 2 6治疗组 2 8 2.7 3±1.2 5 3.4 7±1.4 1*2.9 0±1.3 6 5.3 2±2.2 6

LDH除反映心肌损伤程度外，由于肿瘤细胞存在基因调控失调、细胞损伤及能量代谢障碍等特点，导致肿瘤细胞内LDH释放增多，LDH可反映肿瘤增殖活性[9]。研究中两组LDH比较结果同样说明了中药治疗增加了抑制肿瘤增殖的作用，提高化疗效果。

3.2 中医联合化疗治疗能促进化疗后骨髓恢复 比较了1个化疗周期输血量，结果显示加中药治疗能够减少血小板输注量，考虑血小板寿命相对较短，输注后消耗快，更能反映血小板实际恢复情况，说明了中药治疗能够加快骨髓造血的恢复。陈朝辉等[10]报道证实，中医药能通过调节机体脏腑、气血、阴阳功能的平衡而显著改善骨髓抑制程度，从而提高肿瘤患者化疗效果。杨文华教授[4]认为骨髓抑制为正虚邪伏，骨髓损伤。治疗以调动机体免疫功能，使脏腑气血阴阳调和，以求正盛邪退，骨髓重建，故治疗以“当归补血汤”为主方。现代药理研究认为，黄芪、当归等补气养血之品能显著增强机体的免疫功能，促进骨髓造血功能恢复，其中黄芪能通过促进骨髓粒细胞释放来提高外周血白细胞数量，且能促进人骨髓细胞中红细胞系和粒细胞系祖细胞的生成，对白细胞（WBC）、PLT等下降有明显回升作用[11]。李影迪等[12]黄芪多糖和当归多糖联用，能促进体外造血干细胞的增殖和分化。史旭芹等[13]研究，当归补血汤利于小鼠骨髓抑制模型骨髓造血干细胞/祖细胞增殖。说明从中医理论及药理研究方面均证实中药能加快骨髓恢复。

3.3 中医联合化疗治疗能改善化疗药物对脏器功能的损伤 路永平等[14]研究表明中西药联合应用于急性白血病化疗期，能明显降低心脏损害的发生率。丁晓庆等[15]比较中西医结合与单纯西药治疗两组肝损害情况，结果表明，中药在减轻药物肝损害方面有一定优势。黄莉等[16]使用中药内服加灌肠结合西医对症支持治疗化疗后肾功能损害60例，总有效率83.3%。本研究观察了1个化疗周期肝功能、肾功能、心功能指标的变化，54例病例中未出现严重心肝肾损害，从数值比较中，可以看出治疗组脏器功能指标的变化趋势优于对照组，用药后1 d各指标的变化更小，14 d后指标恢复的更快。虽然均在正常范围内变动，但化疗药物对脏器的损伤有累积作用，短期未造成实质损害前指标未超出正常范围，或可代偿，但随着连续化疗治疗，一旦脏器出现实质损伤则不易恢复。因此，中药治疗所显现的恢复趋势有一定的意义，需积累更长时间的观察，可明确长期化疗后中药对脏器的保护作用。

通过以上研究，中西医结合单元疗法能够明显增加化疗缓解率，加快化疗后骨髓恢复，减少化疗不良反应，提高化疗耐受性，从而减少化疗相关病死率，这在老年急性白血病的治疗中是非常有意义的。中西医结合单元疗法，形成了基本的治疗思路和治疗法则，个体化治疗是中医的特点，也是优势，在基本治疗大法上辨证论治，既能有法可循，又不失辨证。中西医结合治疗仍有许多优势有待发掘和证实，如中药清除MRD、预防复发等。