乳腺MR图像纹理分析在乳腺癌中的研究进展

汤卫霞，盛美红，龚沈初，季娟，张玉娇

近年来，随着全球女性乳腺癌发病率的逐年增高，早发现、早诊断、早治疗可明显提高乳腺癌患者的生存率并改善预后。磁共振对软组织的分辨率有着独特的优势，检测乳腺癌敏感度较高，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在临床应用较广，但传统MRI序列如表观扩散系数(apparent diffusion coefficient ，ADC)、动态对比增强MRI(dynamic contrast enhancement MRI，DCE-MRI)图像中隐含许多肉眼无法直接观测的信息，这些图像纹理信息与肿瘤组织的显微结构、生物学特性等可能存在一定的关系，所以纹理分析作为一种高通量提取特征的无创性新技术应运而生，通过提取图像纹理特征，为病变鉴别诊断提供肉眼无法观察到的肿瘤内部异质性信息，有助于明确病灶性质[1]。本文就纹理分析在乳腺癌诊断、治疗后反应及预后、预测有无腋窝淋巴结转移评估中的应用进行综述，并分析基于纹理分析的无创性预测性标记物的临床应用价值。

常用的纹理特征提取方法

纹理分析的目的是提取兴趣区(region of interest，ROI)内所表征的图像纹理的高通量信息。图像分割是提取纹理特征的前提和关键，常用方法有手动、半自动和全自动三种，前两种方法应用较多，目前最常用的纹理分析平台有MaZda软件、GE Omni-Kinetics软件及基于相关算法的自主研发软件等。病灶ROI的勾画方法包括面积法和体积法，面积法是选择病灶最大截面勾画ROI，体积法则是勾画病灶整体。另外有研究表明瘤周组织的纹理特征也与疾病的总体特征相关联[2]。

最常用的纹理特征可以通过图像中编码的体素信息的统计顺序来分层。具体的说，灰度级在图像中的像素分配通过影像图像的纹理特征的方式来定义，这些纹理特征使用一阶、二阶或更高阶的统计方法进行数学提取。一阶纹理特征基于灰度直方图导出的常见统计度量，例如平均值、中值和偏度。二阶纹理特征由灰度共生矩阵(gray-level co-occurrence matrix，GLCM，1973年Haralick和Shanmugam研究定义)[3]和灰度游程长度[4]导出，而高阶纹理特征为编码结构和基于频率的纹理信息。

1.一阶：灰度直方图特征

通过计算每个灰度强度值的体素数量的频率计数来生成灰度直方图，其中离散灰度的总数通常是用户选择的参数。从所得的直方图可以得出一阶统计特征，包括均值、中位数和方差。还可以从直方图中提取更高的矩特征，包括偏度，直方图分布对称性的度量、峰度、直方图分布形状的度量。虽然可以从直方图中提取许多描述符，但它们通常只是粗略洞察底层纹理，不考虑图像内的灰度级强度空间关系，并也取决于用户选择的参数。

2.二阶：灰度共生矩阵和灰度游程长度

GLCM最常提取的纹理特征，对两个特定灰度强度的体素在指定的图像方向上彼此隔开指定距离的频率进行编码[3]。GLCM纹理特征通常在0°、45°、90°和135°四个对角线方向上进行量化，然后可以从共现矩阵中提取二阶纹理特征。这样的特征示例包括对比度，由距离参数确定的像素与其相邻像素之间的强度对比度的描述符、相关性，线性灰度相关性的描述符以及同质性，像素中分布的紧密性的描述符，共现矩阵到矩阵对角线。还可以提取其他二阶特征，例如能量，确定灰度共生的描述符以及簇阴影(灰度值不对称的描述符)。另还有熵或GLCM的随机性，通常表示图像异质性。灰度游程长度特征是指定线性方向上图像的粗糙度[4-6]。

3.高阶：基于结构和变换

结构纹理特征捕获了中央体素与周围相邻体素之间的强度变化[7]。基于纹理的扩展将纹理分析扩展到灰度强度值的空间方向之外，可以捕获在不同空间(例如频率空间)中编码的纹理信息。基于变换的方法包括傅里叶变换，Gabor变换和小波变换。由于小波变换能够捕获不同图像比例和多个指定方向的MR图像频率内容[8-10]，所以较为常用。

纹理分析在乳腺癌中的应用

1.鉴别乳腺病变良恶性

Gibbs等[11]是早期使用纹理分析来鉴别乳腺良恶性病变的研究者之一，分析了79名女性(其中45名被诊断为乳腺癌)患者DCE-MR图像，共提取14个GLCM纹理特征，通过logistic回归分析发现方差、熵、和熵的纹理特征在鉴别乳腺良恶性病变方面具有重要意义，说明量化图像纹理特征可以作为病变描述的有用工具。这一初步研究结论给随后的学者带来启发，他们利用更复杂的图像纹理测量方法来鉴别良恶性。张竹伟等[12]回顾性分析了69例乳腺病变患者，在乳腺平扫T1WI、T2WI及延时增强T1WI图像上选取病灶最大层面图像，在MaZda软件中手动勾画病灶ROI，提取病变的纹理特征参数六类共287个纹理特征参数值，使用MaZda软件提供的纹理特征选择方法及分类分析统计方法分析，最后得出T2WI序列的纹理特征在鉴别乳腺良恶性病变时的误判率最小，纹理特征参数选择方法中，使用FPM[交互信息(MI)、Fisher系数、分类错误概率联合平均相关系数(POE+ACC)三者联合]选择的纹理特征参数鉴别病变的误判率最低，纹理特征分类分析方法中，NDA(非线性分类分析)区分两种病变的误判率具有最优的鉴别诊断效能。邓义等[13]同样使用MaZda软件，对早期DCE-MR图像进行纹理分析，提取整个病变的纹理参数，采用NDA的误判率最低，其中POE+ACC联合NDA的误判率最低，误判率为5.88%。在乳腺病变的30个最优纹理参数中，有10个纹理参数在良恶性组间的差异具有统计学意义。Nagarajan等[14]发现基于GLCM的纹理特征量化可以显著提高小病灶的诊断效能。虽然这些研究中有不少在具有高度鉴别能力的特定纹理特征方面有相似的结论，但是缺乏文献对同一数据集进行比较研究，并为提取的特征定义参数。

Bhooshan[15]提出了一种将T2WI和T1WI序列组合多参数DCE-MRI计算机辅助诊断方法，采用基于模糊c均值聚类的方法对DCE-MR图像自动分割乳腺肿瘤，提取GLCM 3D纹理特征，从DCE-MR图像中提取血流动力学特征，建立多参数特征向量。研究发现，当区分良恶性病变时，多参数特征向量优于从单个成像序列中提取的特征，这表明纹理分析应用于T2WI图像时，提供了除T1WI图像外的其他肿瘤异质性信息。Yun等[16]在IDL平台上开发了一种用于逐像素获取ADC映射的自制软件包，在显示肿瘤最大径层面绘制ROI，发现其纹理分析能更精确的提供关于肿瘤细胞增殖能力信息，并可以对肿瘤的异质性进行定量测量。据此可猜测DWI的纹理分析将成为非侵入性的检测乳腺恶性肿瘤治疗后异质性的方法。另外，传统的纹理分析在乳腺诊断中的应用主要集中在从图像中提取二维纹理特征。Chen等[17]扩展这一思想从3D乳腺病变分割中提取3D-GLCM纹理特征，发现在区分乳腺良恶性病变时，3D-GLCM特征比从2D-ROI提取的2D-GLCM特征具有更高的诊断符合率。

2.鉴别乳腺癌组织病理及分子分型

MRI纹理分析有广泛的应用前景，利用纹理特征或许可以对乳腺良恶性病变的影像特征之间的结构性差异进行量化。近来不少学者提出假设，潜在的肿瘤生物学差异是否可以通过MRI和纹理分析来表征，并对这一设想进行了拓展研究。有学者[18]在区分浸润性小叶癌和浸润性导管癌研究中提取了277个直方图、GLCM、游程和小波特征，研究发现乳腺癌与正常乳腺组织不同的纹理特征，使用减影后的图像进行分类效果最好，在鉴别导管癌和小叶浸润癌方面也取得了令人满意的结果。2016年，Waugh等[19]的研究也得出相似的结论，在小叶性病变和导管性病变之间熵特征有显著差异，MR增强图像的纹理差异可反映潜在的病变亚型。同样纹理分析有助于表征乳腺癌分子亚型。乳腺癌常用的生物学标记物有雌激素和孕激素受体(ER，PR)、人表皮生长因子受体2型(HER2)和Ki67。基于这些标志物状态将乳腺癌分为不同亚型，激素受体阳性乳腺癌通常分为管腔A型和管腔B型(有或无HER2过表达，乳腺癌管腔A亚型表达激素受体水平高，预后好，管腔B亚型预后差)，HER2阴性型、 HER2阳性型、基底样型、三阴性型及其他特殊类型。Holli-Helenius等[20]对27例经病理证实的浸润性乳腺导管癌患者进行初步研究，在非压脂T1WI增强前MR图像上，采用MaZda软件提取每个肿瘤基于共生矩阵的纹理特征，结果显示和熵、和方差纹理参数在区分luminal A和luminal B亚型中差异有统计学意义，和熵及和方差与Ki-67指数呈显著正相关，测量随机性、异质性、平滑性和均匀性的纹理特征可以直接或间接反映乳腺肿瘤的潜在生长模式。近来，Fan等[2]采用leave one-out交叉验证(LOOCV)方法对随机森林模型进行训练和测试，以预测乳腺癌亚型，也得出相似结论，另外研究者们还发现在进行纹理分析研究时扩大范围，即扩增瘤周区域，这一方法可更准确的识别肿瘤动力学特征，从而提高乳腺癌亚型的预测水平。

3.预测乳腺癌预后

最近不少学者在探索乳腺病灶纹理特征与有无复发风险之间的关系，试图把纹理特征作为无创性生物学标记物。Kim等[21]探讨了原发性乳腺癌患者基于MR图像纹理分析评价肿瘤异质性与生存率的关系，对203例诊断为原发性乳腺肿瘤患者进行回顾性分析，采用T2WI及增强后T1WI减影MR图，从这些序列图像中提取基于直方图的均匀性和熵，确定纹理参数与无复发生存率(relapse free survival，RFS)之间的关系，结果显示在T2WI图像较高熵值的乳腺癌患者的RFS较低，这项研究表明用纹理量化肿瘤的异质性可以作为一个独立的预后指标。Park等[22]也得出了类似的结论，他们基于形态学、直方图纹理和GLCM纹理特征生成了一个多变量特征向量，从中特别选择了GLCM聚类趋势、GLCM方差和GLCM和方差组成模型，用于对有复发风险的患者进行分层。这些研究都已经证明了MRI提取的纹理特征有潜力成为无创性预测标记物。

4.乳腺癌治疗疗效评估

新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是晚期乳腺癌患者的标准治疗方法，可以缩小肿瘤体积，降低临床分期，从而提高保乳手术的概率，在临床上得到广泛认可和应用。早期并且准确预测肿瘤对化疗的反应能够对临床提供帮助，有利于及时调整治疗方案。为了预测肿瘤患者对NAC治疗的反应，孙赛花等[23]探讨了磁共振纹理分析早期预测NAC疗效的可行性，使用GE Omni-Kinetics软件，在增强第3期病灶强化明显图像上选择病灶最大层面，手动勾画ROI，共收集47例患者，分别测量NAC前和2个化疗周期后的MRI纹理参数(能量、熵、惯量、相关和逆差距)，比较两次MRI纹理参数的变化量之间的差异，结果表明这些参数的差异均具有统计学意义，其中熵值变化量的AUC最大，预测肿瘤治疗的pCR敏感度较高。另外还有不少类似的研究[24-25]，其中Eun等[24]对136名乳腺癌患者分别在治疗前、中后(第3或第4周期)进行MRI检查，采用T2WI、增强后T1WI、DWI及ADC图像进行纹理参数提取，应用随机森林法建立基于纹理参数的pCR分类预测模型，并与其他6种机器学习分类器(自适应boosting、决策树、k近邻、线性支持向量机、朴素贝叶斯和线性判别分析)进行比较，最后得出治疗中期应用MRI增强图像随机森林模型提取的乳腺癌相关纹理参数较有价值，并与乳腺癌pCR相关联。因此定量MRI纹理特征有望成为基于图像特征评估癌症复发风险的方法，并能与基因组数据相结合改善生存预测指标。

5.预测腋窝淋巴结状态

在乳腺癌患者中，腋窝淋巴结转移也是一个重要的预后因素，同时也是决定是否需要全身辅助化疗或术后放疗的关键[26-28]。目前临床常用的是超声引导下细针穿刺活检淋巴结进行确诊，对于确诊的腋窝淋巴结转移患者进行腋窝淋巴结清扫，以上这两种有创方法不可避免带来一些潜在的并发症，如淋巴水肿、浆膜瘤、感染、血肿和手臂疼痛等[29]。纹理分析将有助于确定术前腋窝淋巴结状态，减少不必要的淋巴结清扫，减轻患者痛苦。基于这一设想，Chai等[30]回顾性分析了120例乳腺癌患者(59例腋窝淋巴结转移)，从多个MRI序列中提取典型的肿瘤纹理学特征，这些特征的符合率均高于74%，又将增强后第2期图像纹理特征与增强后动力学特征组合成新模型，它的诊断性能得到了进一步提高(符合率86%，AUC为0.91)，基于这一模型可以很好的预测腋窝淋巴结状态。同样，Tan等[31]研究发现基于脂肪抑制T2WI序列的纹理特征有助于准确预测腋窝淋巴结转移，这与前者研究结果相似。因此，将来有必要进行大样本的研究以进一步验证这一发现。

总结与展望

纹理分析通过对医学图像进行深度挖掘，揭示肿瘤异质性，反映潜在的分子生物学变化[32]，在肿瘤的早期诊断、精准治疗和预后评估等方面表现出巨大的潜力，目前的研究主要集中在乳腺癌分子分型、预测乳腺癌治疗后反应及预后、以及预测腋窝淋巴结状态等。但是其作为一个相对新兴的领域，仍处于起步阶段面临很多挑战，恰当的研究设计和统计评价、协调好表征转化纹理特征的量化和预测值的影响将成为未来人工智能领域进行研究的重要课题。将纹理分析与传统影像学指标以及其他临床特征相结合，将会在临床诊疗中发挥重要作用，不断提高乳腺疾病的诊断创新，推进整个医学界的精确性和个性化医疗。