尿酸与代谢综合症各组分的关系

施盈盈

【中图分类号】R4             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）18--01

代谢综合征是代谢成分异常聚集的一组症候群，其组分包括腹型肥胖、糖耐量异常与糖尿病、脂代谢紊乱以及高血压。尿酸是人类嘌呤代谢的最终氧化产物。血清尿酸水平是基于嘌呤产生、吸收和排泄之间的平衡，当嘌呤代谢紊乱引起尿酸生成增多或排泄减少导致机体尿酸蓄积即致高尿酸血症。尿酸在代谢综合征的发展中起着重要的作用，高尿酸水平通过调节氧化应激，炎症反应以及糖脂类代谢相关酶类致使体内相关生化代谢失衡。近年来许多研究表明高尿酸血症作为动脉粥样硬化及冠心病的独立危险因素与代谢综合征的组分如肥胖、血脂异常、高血压、冠心病及胰岛素抵抗等密切相关，也有学者提出将高尿酸血症纳入代谢综合征的诊断标准之中。在一些研究中已经明确通过治疗降低尿酸可能预防或改善代谢综合征的某些组分。本文旨在研究血清尿酸水平与代谢综合征各组分的相关性。

1尿酸代谢

尿酸是人类嘌呤代谢的最终产物。黄嘌呤氧化酶催化尿酸转换的最后两个步骤：次黄嘌呤分解为黄嘌呤，黄嘌呤分解为尿酸。尿酸在体内主要通过肾脏和胆汁排泄，尿酸生成增多、排泄障碍以及药物影响均会引起血清尿酸水平的升高。在国内，高尿酸血症定义为男性血尿酸>420mmol/L，女性血尿酸>360mmol/L。

尿酸在体内通过多种途径参与细胞代谢。例如，尿酸作为内源性抗氧化剂，清除活性氧自由基和羟基自由基，并能与过氧亚硝基反应，稳定内皮一氧化氮合酶活性，而其局限性在于尿酸不能清除超氧化物及其抗氧化作用必须依赖于血浆中抗坏血酸的存在。于此同时，尿酸也作为强氧化剂存在于体内。尿酸的氧化及抗氧化作用取决于它的存在形式。尿酸在细胞外液中具有抗氧化作用，而一旦进入细胞内则作为氧化剂存在。这种效应是由依赖NADPH的氧化反应所介导。作为强氧化剂时，尿酸能氧化脂质，减弱一氧化氮在内皮细胞的作用，并增加活性氧生成。研究表明，应用别嘌呤醇或者其他的黄嘌呤氧化还原酶抑制剂能减少尿酸产生，起到抗氧化作用。

2尿酸与胰岛素抵抗

近年来大量临床和流行病学研究表明，尿酸作为代谢综合征的重要信号，高血压、肥胖、血脂异常、高血糖与血清尿酸水平呈正相关，而胰岛素抵抗是参与形成代谢综合症的基本病例机制[1]。大量研究证实胰岛素水平与肾脏尿酸盐排泄呈负相关，胰岛素抵抗导致的血清尿酸水平增加归因于肾脏尿酸盐排泄的衰减，且高尿酸水平可以促进胰岛素抵抗。Tromso[2]的分层研究提示尿酸是代谢综合征的预测因子，尿酸值每升高59umol/L，代谢综合征的发生风险增加1.29倍。

当前研究推论胰岛素抵抗主要与炎症反应（IL-6、TNF-α）、氧化应激、细胞因子（脂联素、瘦素）等相关，主要通过阻碍胰岛素信号通路，诱导肝脏、骨骼肌以及脂肪组织对胰岛素的敏感性下降。研究表明与血清尿酸正常的肥胖者相比，高尿酸水平的肥胖受试者的稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）显示胰岛素敏感性较低，胰岛素刺激葡萄糖利用敏感性下降，以及存在低水平的氧化应激。对模型Pound mice（糖尿病前期和代谢综合症的模型，瘦素受体基因突变表现为脂肪肝、肥胖、胰岛素抵抗和高血压等特点）使用别嘌呤醇能有效降低尿酸，肝三酰甘油以及胆固醇含量[3]。Sara[4]等研究结果显示代谢综合征观察对象较健康正常人群血清尿酸明顯升高，且尿酸升高的水平与具备代谢综合征的组分数量相关。

3尿酸与高血压

早前往往认为是高血压导致的肾小球硬化、肾血流量减少影响肾脏排泄功能;局部组织缺氧导致乳酸堆积，与尿酸竞争性排泄等因素致使尿酸水平升高，现有研究表明，血清尿酸水平的升高往往发生在高血压之前。高尿酸引起高血压可能与尿酸通过线粒体氧化应激减少NO的产生、激活RAS系统、刺激单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）生成等有关。Cui[5]等进行的队列研究，将39233名成人受试者根据不同性别，按尿酸水平的四分位数分为四组（基线尿酸水平：男290μmol/L，女性230μmol/L），随访4年后，高血压的发病率：女性分别是14.36%，14.36%，16.57%，22.35%;男性分别是33.64%，33.97%，36.54%，40.74%。多元逻辑回归分析表明，与尿酸处于最低四分位数相比，发生高血压的危险比分别为女性1.17（95%CI 1.00-1.37），1.24（95% CI 1.06-1.45），和1.20（95% CI 1.02-1.41）;男性0.98（95% CI 0.91-1.05），1.05（95% CI 0.98-1.13），和1.13（95% CI 1.05-1.22），表明血清尿酸水平升高与成人高血压的风险增加有关。Feig[6]等将30名原发性高血压的青少年观察对象随机分为干预组和对照组进行双盲安慰剂对照交叉研究，分别给予别嘌呤醇和安慰剂4周;4周后，干预组86%的观察对象血压能降低至正常范围。

4尿酸与糖代谢

高尿酸血症与糖耐量受损及糖尿病的共同发病基础与胰岛素抵抗相关，胰岛素可加快肾脏重吸收尿酸的速度，并抑制肾脏排泄尿酸，导致血尿酸水平升高。而高水平的血尿酸能通过抑制糖酵解途径的3-磷酸甘油醛脱氢酶的活性，尿酸盐结晶沉积在胰腺致胰岛β细胞的损伤等途径，加重糖代谢紊乱。Hansol等[7]进行的一项前瞻性研究结果显示，高尿酸血症对糖尿病、胰岛素抵抗和空腹血糖受损的危险比分别为1.87（95%CI：1.33-2.62），1.36（95%CI：1.23-1.51）和1.25（95%CI：1.04-1.52），说明尿酸水平可以作为预测糖尿病及空腹血糖受损的独立指标。对12项临床队列研究，共62834名研究对象的尿酸与血糖关系进行Meta分析，结果显示高尿酸血症的观察对象发生糖代谢紊乱（空腹血糖异常和2型糖尿病）的风险增加，校正后的RR为1.54（95%CI：1.41-1.68）[8]。另有研究表明高尿酸血症是2型糖尿病慢性并发症的主要危险因素。高尿酸血症导致的胰岛素抵抗主要表现在中心性胰岛素抵抗，即血尿酸水平升高能刺激肝脏糖异生。血清尿素水平升高在2型糖尿病中起到关键作用，尿酸也可能间接影响到糖尿病并发症的发展，作为糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病，糖尿病神经病变以及糖尿病大血管病变的预测因子。

5尿酸與脂代谢

高脂血症使得体内游离脂肪酸增加，导致机体内酮酸增加，在肾近曲小管与尿酸竞争性分泌，使尿酸排泄减少;甘油三酯能够通过游离脂肪酸代谢途径以及磷酸戊糖代谢途径增加尿酸生成。在肝脏细胞中，游离脂肪酸由酰基辅酶A合成酶催化大量合成中性脂肪，同时引起红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶活性增加，导致嘌呤合成增加。2008年一个涉及白人观察对象的临床研究表明，血清尿酸水平与三酰甘油/高密度脂蛋白、肝脂肪变性增加有关，且此变化独立于代谢综合征和肥胖[9]。另有体外细胞培养实验研究已证实[10]，尿酸水平能通过不同途径增加脂肪合成：1、激活转录因子碳水化合物反应元件结合蛋白上调果糖激酶表达增加脂肪生成;2、抑制线粒体顺乌头酸酶的活性和激活ATP-柠檬酸裂解酶活性增加脂肪合成;3、抑制细胞AMPK（AMP-activated kinase）磷酸化，激活PPAR-α下游信号通路刺激脂肪氧化。

6尿酸与肥胖

现今饮食结构的改变使得代谢性疾病的发病率逐年上升。果糖摄入增加会导致肝脏中三磷酸腺苷（ATP）损耗致血清尿酸水平显著增加、血清甘油三酯和胰岛素水平升高;酒精通过乳酸激活URAT1载体，减少尿酸的排泄导致高尿酸血症。既往报道已经明确腹型肥胖与尿酸的生成增多密切正相关，内脏脂肪面积与血清尿酸水平呈正相关。有研究表明，脂肪组织有丰富的黄嘌呤氧化还原酶的活动，黄嘌呤氧化还原酶位于PPARγ的上游，而肥胖能影响其活性并增加尿酸生成。此外，成熟的脂肪细胞和脂肪组织能产生和分泌尿酸。全国健康和营养调查分析美国儿童的研究数据表明血清尿酸水平升高能够使腹部肥胖、高甘油三酯血症、高血糖症的发病率升高[11]。

7小结

高尿酸血症的在全球的患病率大约为25.9%[12]，随着现今饮食结构及生活方式的改变，未来的患病率将会持续攀升。现已有大量流行病学及临床研究明确高尿酸血症能增加代谢综合征及其组分的患病风险，尿酸水平亦对病情进展具有意义，但不同民族、地域、经济状况、饮食习惯等存在的差异对结论有一定的影响，仍需要扩大观察对象以期得到更真实的数据。

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