药品生产环节中污染和交叉污染的成因及防范措施

韦宁

摘要：目的：对药品污染与交叉污染的定义、产生形式进行深度分析，通过对部分药品生产企业因生产过程控制不当，导致药品被污染或发生交叉污染而造成严重后果的案例介绍，进一步提高制药人对防范污染与交叉污染的关注度。通过对药品生产过程中污染与交叉污染产生原因的分析，进而提出有效的防范措施。方法：查阅近几年的相关文献资料和日常药品监管检查工作中的经验积累。结果与结论：药品实际生产过程中常见的污染和交叉污染的风险主要有人员、设备、物料、生产方法、环境五个环节，防范污染和交叉污染应对上述五个环节进行严格监控并采取必要措施，药品生产企业必须严格按新版GMP的要求组织生产。

关键词： 药品 ;生产环节 ;污染;交叉污染

【中图分类号】R97             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）18--02

近年来，不管从中央还是到地方，都将药品安全摆在极其重要的位置，将其视为基本民生工程，要求监管部门必须用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，毫不松懈抓好药品安全工作，要求企业所生产的药品必须完全符合法定标准，绝不能有任何偏差。而在药品实际生产过程中，会面临诸多直接或间接影响药品质量的风险因素，这其中污染和交叉污染是药品质量的最大威胁者。药品的生产涉及到许多技术细节，任何一个环节的疏忽 ，都有可能使得所生产药品混入不需要的物质或某些物质含量超过规定，导致企业不得不进行销毁处理，给企业造成巨大经济损失。生产过程中被污染或者发生交叉污染的的药品往往会被判定为假药或者劣药，如果这些药品流入市场，不仅将对用药者的生命健康造成严重威胁和损害，还将使得生产企业面临极其严厉的法律制裁或处罚。

药品生产过程中单一品种在独立厂房或独立生产区生产是防止污染与交叉污染的最有效措施，但同时也带来极高的建设、管理和商业生产成本，不具有普遍性和可持续性。因此在制药行业，除部分所持品种相对单一的药品生产企业或生产质量管理规范明确规定的必须采用独立厂房或者专用设施设备生产的特殊性质的药品的以外，多个品种共线生产仍然是目前主流的生产方式。而这一生产方式的最大风险，就是因对生产过程控制不严，导致不同药品之间或同一药品不同批次之间产生交叉污染。在开展药品生产现场检查过程中，我们也经常发现，医药企业由于在人员、设备、物料、生产方法、环境等环节的疏忽或管理不当，导致可能产生污染或交叉污染风险的情形依然是普遍存在的，对此必须引起全体制药人高度的重视。

1.什么是污染和交叉污染

1.1污染：药品生产、取样、包装或重新包装、储存或运输等操作过程中過程中如果混入不需要的物质或当这些物质的含量超过规定限度时，这个药品即受到了污染。如果污染处理不当， 还会形成二次污染或交叉污染， 产生更大更隐蔽的危害。污染是对某一种物质或者某一批次产品造成的影响，结果可能造成劣药甚至假药。

1.2交叉污染：不同的原料、辅料及产品之间发生的相互污染即为交叉污染，属于药品污染中较为关键的一类。交叉污染的影响环节和影响因素与污染相同，但影响的结果是两种或两批次以上的物质或产品，结果同样可能造成劣药甚至假药。

1.3两者间的关系：两者可理解为包含与被包含的关系，即交叉污染必定是污染，而污染则不一定是交叉污染。污染可以是一个产品或物料被别的产品或任何东西污染，也可以是多个产品污染，包括了单向污染和交叉污染。交叉污染至少是两个产品或物料的相互污染。

2.污染的形式与特点

2.1异物（物理特性）污染。通常以尘粒（混合物）的形式表现，在药品生产过程中普遍、大量存在。污染颗粒的大小粒径差距很大，但一般都在0.1um以上，可通过传统的过滤方法进行去除。

2.2化学污染。此类污染往往以雾气、烟、液体等形式表现出来，通常与生产环境中的空气或工艺用水相融合，产生较强的流动性，给防范带来很大困难。此类污染颗粒与异物（物理特性）污染颗粒相比粒径极小，与分子大小相同，采用传统的过滤方法往往无法有效去除。

2.3微生物污染。在日常生产生活环境中普遍、大量存在，通常附着在物料、设备表面或漂浮在空气中，繁殖性极高，无论微生物本身还是其代谢物通常具有毒性或高毒性。

3.药品污染和交叉污染案例

受污染药品的产出不仅给企业造成巨大经济、名誉损失，一旦流入市场，势必会造成严重的后果，甚至会严重威胁使用者的生命健康。

3.1典型的药品污染、交叉污染案例。

3.1.1齐二药亮菌甲素注射液事件

2006年，中山部分患者使用齐齐哈尔第二制药厂生产的亮菌甲素注射液后出现急性肾衰竭的临床症状。经药监部门和公安机关联合查明，该药厂生产质量责任人员违反药品采购和质量检验管理规定，购进了以二甲醇冒充的丙二醇，并且用于亮菌甲素注射液的生产，最终导致13人死亡，部分人员肾毒害的惨剧。

3.1.2刺五加注射液事件

2008年，云南红河州部分患者使用黑龙江省完达山药业股份有限公司大生产的刺五加注射液后出现严重临床反应，经调查，造成此严重后果的原因是由于上述药品在运输环节被雨水浸泡，使药品受到污染，事件最终造成4名患者死亡。

3.1.3欣弗注射液事件

2006年，西宁市部分患者使用安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗注射液）后，出现胸闷呕吐、肝肾功能损害、过敏性休克等临床反应。中国药品生物制品检定所检验结果表明，上述有关样品无菌检查和热源检查不符合规定。经调查，该公司擅自更改灭菌温度及时间等参数，影响灭菌效果。事件导致11人死亡，93人出现不同程度不良反应。

3.1.4注射用甲氨蝶呤事件

2007年，广西、上海等地部分白血病患儿在使用上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤后出现下肢疼痛、乏力等临床反应。经卫生部和国家药监局联合检查发现，该药厂操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷药品中，导致了多个批次药品被污染，事件最终导致全国多地共计130余患者受到严重的神经系统和行走功能损害。

3.1.5联荣中成药事件

2011年8月2日，香港卫生署指令联荣制药有限公司从市面和中医师，回收其制造的所有中成药，因为产品可能已受污染。经查，该公司生产中成药的程序不符合要求，生产人员使用同一勺子，舀取不同药材原料放进打粉机，在处理不同药粉后，未彻底清洗打粉机，无可避免地造成中成药的原料受到交叉污染。

3.2国家药监局飞检通报

2016年国家药监局对上海某药品生产企业的跟踪检查通报显示，该公司控制生产过程中污染和交叉污染的措施不足，例如：用于原辅料粉碎的收集布袋无明显标识，易造成不同品种之间的交叉污染;称量、粉碎、制粒、干燥、总混、压片等易产尘的房间未设置前室，且功能间内无有效捕尘措施;V型混合机的清洁规程规定不具体，缺少可操作性;粉碎机、V型混合机、用于转移物料的上下料接口等清洁不彻底，均有白色粉末残留。国家药监局认定该企业地巴唑片的生产与质量管理不符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订），要求上海市食品药品监督管理局收回该企业片剂GMP证书，监督企业对检查品种进行风险评估，发现问题及时采取风险管控措施。。

2017年国家药监局对江苏某药品生产企业的飞行检查通报显示，该公司采用阶段性生产方式进行非激素类产品与激素类产品的共线生产，但未对激素类生产线共线生产激素与非激素产品的安全性、可靠性进行评估，未制定阶段性生产管理规程及激素和非激素品种更换生产有效的清洁规程，缺少防止交叉污染措施。国家药监局认定该公司上述行为严重违背了《药品生产质量管理规范》（2010年修订）相关规定，责成江苏省食品药品监管局收回该企业小容量注射剂（含激素类）《药品GMP证书》，并督促该企业全面调查评估所有在激素类生产线生产的种和批次，必要时采取召回产品等风险控制措施。

4.成因分析

药品生产、取样、包装或重新包装、储存或运输等各个环节的控制措施不严或操作不当都有可能产生污染或交叉污染，在药品生产环节中产生污染和交叉污染的因素主要包括以下几个方面：

4.1原辅料污染。药品生产所用的原辅料本身已被污染、原辅料的储存或运输条件不符合要求、原辅料检验取样未在与生产同等洁净级别下进行、进入洁净区物料未按规定的“净化程序”处理、配料过程操作不当导致原辅料受到污染或者发生交叉污染等。

4.2人员污染。我们常说人是最大的污染源，人体皮屑等会随着人的各种动作散发出来，成为污染传播介质。另外，人员操作不规范、随意离开自己的工作区域而进入其他操作间、在易产生交叉污染的生产区内未穿戴专用防护服、体表有伤口、患有传染疾病等均会导致污染或者交叉污染。

4.3生产环境污染。生产厂房的选址建造或设施布局不合理、墙体地面等施工材料不达标、功能间设置不满足生产需要、未经有效过滤的空气送入导致洁净级别不合要求、温湿度控制和防虫防鼠措施不到位、厂房未按规定清洁维护、未在分隔的区域内生产不同品种的药品、未采用专用和独立的厂房生产高致敏性药品或生物制品等特殊性质药品等均会导致污染和交叉污染。

4.4生產设备污染。药品生产设备不满足预定用途、设备在生产过程中“跑、冒、滴、漏”、设备与器具的选型、材质等不符合要求、随意将生产设备搬运至其他房间、与药品（物料）表面直接接触的容器表面脱落、设备所用润滑剂或清洁剂等残留、共用生产设备的设备清洁不到位等都会导致污染和交叉污染。

4.5控制方法不当。企业未能对污染与交叉污染的防范进行有效、科学、合理的风险因素分析和风险评估，未制定防止污染与交叉污染的操作规程或规程规定不全面、操作性不强，按照现行清洁操作规程不能达到所要求的的效果或规程不具有可重现性等。

5.防止污染和交叉污染的措施

GMP中，每一个条款的落脚点都是防止污染和差错，要想有效防止污染和交叉污染，就是要完整、认真的学习GMP条款，全面理解并落实GMP规范要求，严格风险管理和过程控制。在日常生产过程中要防止污染和交叉污染，主要应从以下几个方面进行严格控制：

5.1人员控制。人是一切生产质量管理活动的主导，正所谓机为人控，料为人管，法为人创，环为人治。对所有人员进行卫生方面培训，增强防止污染和交叉污染的意识;加强人员健康管理，每年体检，防止体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产;严格控制进入洁净生产区的人员数量及操作;采取措施，避免人员串岗，尽可能减少生产过程中非生产操作的活动。

5.2设备控制。设备的选型应满足预定用途，设备的设计、选型、安装、改造和维护等应考虑尽可能避免污染和交叉污染;设备的操作、清洁以及必要时的消毒灭菌等须严格按照经验证的标准操作规程进行;不得将生产设备随意搬到其他房间操作，使设备成为污染源。

5.3物料控制。在经审核批准供应商购进原辅料、内包材，采购后进行入厂检验;物料取样须在与生产同等洁净级别下进行;物料进入洁净区要严格按照规定进行脱包、自净等净化处理;生产和暂存区存放的物料要有标识、台账，严格按照规定的存储条件和期限进行存放，同一批次药品生产所需物料应集中存放;生产过程中要严格做好物料平衡，以防止污染和差错风险;易产尘物料的称量操作须在负压称量间进行;定期进行对制药用水的水质监测;生产所用物料及压缩空气、氮气等介质应严格按照规定进行过滤处理。

5.4方法控制。企业应建立并持续完善防止生产过程污染和交叉污染的管理规程、物料管理规程以及各岗位生产操作、设备使用、清洁消毒、维护保养等操作规程，指导并规范人员在各个生产工序的操作，尽可能降低污染和交叉污染风险。操作规程应具体，包括具体操作步骤及关键步骤操作要求，达到的标准与所识别的危害相对应，并具有可操作性，确保员工能有效执行。应对潜在的非计划性维护事件进行前瞻性风险评估，预测可能出现的问题及提前采取预防措施。同时，根据科学知识及经验对药品共线生产的风险进行充分评估，避免药品的污染和交叉污染，保证产品质量。

5.5环境控制。生产厂区应空气、水土气候条件良好，无粉尘、烟尘、有害气体等;厂房应符合既定用途且无死角，洁净区构造符合要求，有相应防蚊防虫措施，无漏风、漏水、开裂;要采用有效设施与措施防止非洁净区的空气进入洁净区或低洁净级别区域的空气进入高级别洁净区，产尘大的工序应有捕尘措施，防止脏空气 “外溢”;洁净级别要求高的工序应采用单向气流保护;要定期对洁净区的表面进行清洁与消毒，定期监测卫生情况;空调长时间停机后，生产前应对洁净区环境进行重新监测。

参考文献：

1. 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心. 药品GMP指南（质量管理体系） [M]. 北京： 中国医药科技出版社， 2011.

2. 陈青青.浅谈产品共线生产的风险控制和交叉污染防控[J].机电信息，2018，（8）：47-49.

3. 梁 毅.GMP教程[M]第1版.北京：中国医药科技出版社， 2003：34.