黄酮类化合物的合成及其血管舒张作用

周泽平

摘要：目的：评价黄酮类化合物的合成效果及合成物对血管舒张作用。方法：改进Baker-Venkataraman法合成黄酮母核及其衍生物，以合成物（3、10、30μmol/L）处理大鼠胸主动脉环，评价给药30min后肌张力变化。结果：合成10种物质;合成物对内皮完整以及去皮的血管环都有一定的舒张作用，呈出现明显的剂量依赖，30μmol/L剂量条件下，各个时间段内皮组舒张百分比高于取内皮组，差异具有统计学意义（P<0.05）。结论：改进Baker-Venkataraman法合成黄酮母核及其衍生物效果较好，合成物确实可起到血管舒张作用，且与内皮有关。

关键词：黄酮类化合物;血管舒张;合成

【中图分类号】R97             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）18--01

天然产物是新药研发主要来源，但天然产物在植物中含量较低，分离纯化难度大，影响大规模产业化，此外有些天然活性成分药效不强或毒副作用大也限制了新药的研发。天然产物衍生物和合成药物是新药研发热点，约占新上市小分子新药的90%以上[1]。黄酮类化合物分布广泛，具有多样生物活性，已有许多相关药物应用于临床，如乙氧黄酮具有明显的扩张冠脉作用常用于治疗心血管疾病。本次试采用改进Baker-Venkataraman法合成黄酮类化合物，并评价合成物血管舒张作用。

1材料与方法

1.1仪器与试剂

旋转蒸发仪、控制型加热磁力搅拌器、电子分析天平、红外测定仪、高效液相色谱/质谱联用仪、超级恒温器、多道生理信号采集处理系统，间苯二酚、间苯三酚、对苯二酚、无水碳酸钾、无水氯化钙、氢氧化钾、甲醇、乙醚、氯仿等分析纯。实验动物：健康SD大鼠，雌雄不限，体重220～260g，

1.2方法

1.2.1 黄酮类化合物合成

考虑到黄酮类化合物较多，研究仅进行黄酮母核及其衍生物的合成。将2-羟基苯乙酮和苯甲酰氯及其衍生物，进行改进BV重排反应，生成β-丙二酮，酸化关环后得到黄酮母核及其四个衍生物。在反应瓶中加入2-羟基苯乙酮16.2mmol，无水K2CO3 162.0mmol及丙酮60ml，60℃油浴回流搅拌下滴加苯甲酰氯及其衍生物48.6mmol，加热回流24h，TLC检测反应完全。自然冷却至室温，过滤，丙酮淋洗滤饼，加入10%乙酸100ml，搅拌，待停止反应后，过滤，以水洗涤至中性，真空干燥后，以丙酮重结晶得到黄色针状晶体。

1.2.2 血管舒展作用研究

大鼠肝素化处理20min，20%乌拉坦腹腔麻醉，开胸取出胸主动脉，植入氧饱和K-H溶液醋盘中，分析血管周围结缔组织，祛除参与血凝块，平均切成3～4mm小段，悬挂含K-H溶液浴槽中，温度37℃，通过95%O2+5%CO2，另一端连通张力换能器，平衡1.5h，静息张力2g，每15min更换1次H-K液，待张力稳定后制得模型。制备去内皮血管环时，以棉签插入，轻轻旋转，以Ach 100μmol/L舒张METH检测内皮功能，以30μmol/L使血管收缩，直至稳定。在稳定后将如合成的黄酮内核（3、10、30μmol/L），观察组给药后30min肌张力变化，其中溶剂对照组，在血管收缩稳定后加入等量DMSO。

1.3统计学处理

WPS收集录入数据资料，以SPSS18.0软件包统计处理，计量资料采用均数±标准差（）表示，若服从正态分布采用t检验，否则采用非参数检验，以P<0.05表示检验水平。

2结果

2.1 黄酮母核及其衍生物

高效液相色谱/质谱联用仪、红外测定仪检测，主要物质包括：①1-（2-羟基苯基）-3-苯基-1，3-丙二酮及其衍生物，1-（2-羟基苯基）-3-苯基-1，3-丙二酮（9a），淡黄色针状结晶，收率80.3%，熔点117℃～121℃，1-（2-羟基苯基）-3-（4`-氟苯基）-1，3-丙二酮（9b），淡黄色针状结晶，收率71.87%，熔点135℃～136℃，1-（2-羟基苯基）-3-（4`-氟苯基）-1，3-丙二酮（9c），收率71.8%，熔点135℃～136℃，1-（2-羟基苯基）-3-（4`-氟苯基）-1，3-丙二酮（9d），收率73.5%，熔点111℃～114℃，1-（2-羥基苯基）-3-（4`-氟苯基）-1，3-丙二酮（9e），收率70.9%，熔点107～110℃;②黄酮母核及其衍生物，主要包括黄酮母核（10a），白色针状结晶，收率65.3%，熔点96～99℃，4`-氟黄酮（10b），灰白色针状结晶，收率60.1%，熔点152～155℃，4`-氟黄酮（10C），白色针状结晶，收率57.8%，收率57.8%，熔点191～194℃，4`-甲基黄酮（10d），白色针状结晶，收率51.6%，熔点115～117℃，4`-甲氧基黄酮（10c），白色针状结晶，收率61.6%，熔点161～163℃，4`-甲氧基黄酮（10c），白色针状结晶，收率61.4%，熔点160～162℃。

2.2 血管舒张作用

合成物对内皮完整以及去皮的血管环都有一定的舒张作用，给药1min后边开始起效，18min左右达到最大舒张效用，呈出现明显的剂量依赖。30μmol/L剂量条件下，各个时间段内皮组舒张百分比高于取内皮组，差异具有统计学意义（P<0.05），30min后舒张百分比分别为（91.7±3.2）%、（76.4±3.5）%。

3讨论

黄酮类化合物的合成技术基本成熟，经典合成方法可分为查尔酮路线以及本次研究采用的Baker-Venkataraman重排法，操作并不复杂，常用于黄酮类抗菌药物合成[2]。本次研究显示，一次合成便获得10种化合物，但回收率仍有待提高。动物实验证实，合成的黄酮类化合物具有一定的血管舒张作用，且呈现明显的剂量依赖，其对有内皮血管舒张作用更好，提示黄酮类化合物促血管舒张作用可能与其作用于血管内皮有关。

参考文献：

[1]国家药典委员会.中国药典[S].—部.北京：中国医药科技出版社，2010：359-360

[2]农朝赞，叶海洪，王丽等.黄酮类化合物与大环内醋类抗生素的协同抑菌作用机制[J].中国医院药学染志，2011，31（9）：750.