系统性红斑狼疮合并妊娠继发重度血小板减少的危险因素分析

黄菁梅，谢宝钊，李水贤

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种由自身免疫介导，多系统受累的弥漫性结缔组织病，尤其好发于育龄期妇女。其病因复杂，目前尚无有效预防手段。以往SLE是妊娠的禁忌证，但随着风湿免疫学科的深入研究以及妇产科监护技术的发展，对现阶段的SLE患者进行疾病控制达到病情稳定后，患者可以安全地妊娠生育。尽管如此，SLE患者妊娠后，其疾病有累及血液系统造成凝血功能异常的风险，特别是诱导重度血小板减少症(sever thrombocytopenia，STP)(PLT<30×109/L)的发生，导致出现流产、早产、死胎和母体病情恶化的危险[1-2]，严重威胁母婴生命安全。本研究通过回顾性分析我院47例SLE合并妊娠患者的临床资料，探讨继发STP的危险因素，旨在进一步提高SLE患者妊娠成功率或改善预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析广西医科大学第七附属医院(梧州市工人医院)2014年1月至2019年12月收治的47例SLE合并妊娠患者的临床资料。纳入标准：① 疾病符合《内科学》中关于SLE的诊断标准[3]，PLT<30×109/L，且PLT检查>2次确诊为STP；② 妊娠前SLE病情不活动，并保持稳定≥6个月；③ 无合并心、肺、肾等重要脏器损害，停用细胞毒免疫制剂≥6个月，使用小剂量糖皮质激素(泼尼松维持剂量10 mg/d)维持治疗，24 h尿蛋白定量<0.5 g[4]。排除标准：① 合并微血管病性疾病者，外假性血小板减少、肺部感染、白血病、药物相关性血小板减少等其他原因导致的血小板减少；② 精神异常，无法正常沟通者；③ 临床资料不全者。纳入的患者中，年龄23～36岁，平均(29.41±4.13)岁，其中有11例SLE合并妊娠患者继发STP，其余36例为无血小板减少的SLE合并妊娠患者。

1.2 方法

回顾性分析患者疾病情况及实验室检查资料，包括各系统受累情况、系统性红斑狼疮疾病活动指数评分(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index，SLEDAI)、骨髓穿刺细胞形态学情况(骨髓涂片巨核细胞数目<7个即表示巨核细胞减少[5])。免疫学指标：包括抗dsDNA抗体、抗nRNP抗体、抗SSA抗体、抗Sm抗体、抗ARPA抗体、抗磷脂抗体(aPLs)、抗心磷脂抗体(ACA)、抗核抗体(ANA)以及血清C3、C4补体。妊娠期性激素：包括雌二醇(estradiol，E2)、促卵泡生成素(follicle-stimulating hormone，FSH)、促黄体生成素(luteinising hormone，LH)、睾酮(testosterone，T)等以及催乳素(prolactin，PRL)水平。

1.3 统计分析

2 结果

2.1 系统性红斑狼疮合并妊娠继发重度血小板减少症的单因素分析

入组的患者中有11例继发STP，为STP组，其余36例患者未发生STP，为非STP组。两组患者中，发生浆膜炎、关节炎、发热、皮肤黏膜受累、肾脏受累、血液系统受累以及骨髓巨核细胞减少较为多见，其中两组患者骨髓巨核细胞减少以及血清PRL水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。详见下页表1。

2.2 血清催乳素水平预测重度血小板减少症的ROC曲线分析

血清PRL水平预测STP的AUC面积分别为0.896(95%CI:0.821-0.997)，截断值为184.46 g/L，P=0.045，灵敏度为92.9%，特异性为62.6%，具有较高灵敏度和特异性。见下页图1。

2.3 系统性红斑狼疮合并妊娠继发重度血小板减少症的多因素Logistic回归分析

经单因素分析中骨髓巨核细胞减少具有统计学意义，作为自变量，并结合PRL水平预测STP的ROC曲线的截断值，进行相关赋值(骨髓巨核细胞减少：是=0，否=1；PRL≥184.46 g/L=0，PRL<184.46 g/L=1)。Logistic回归分析显示：骨髓巨核细胞减少、PRL≥184.46 g/L是SLE合并妊娠继发STP的独立危险因素，差异有统计学意义(P<0.05)。详见下页表2。

3 讨论

妊娠会引起机体血液稀释,增加了外周组织血小板消耗，除此外生理性的血栓素A2释放增加将引起血小板聚集，出现母体血小板轻微降低，但并不会对母体及胎儿产生任何影响。然而血小板的进一步降低对机体的凝血功能、母胎围产期出血的风险也将渐渐提高[6]。而SLE患者因自身T淋巴细胞功能受到损害，B淋巴细胞功能亢进，由此造成机体免疫功能紊乱而诱导各种自身抗体产生。多项研究报道表示，妊娠期间雌激素水平显著升高，会增加脾脏功能对血小板的吞噬和破坏，增加SLE活动风险，使SLE由静止期向活动期进展，进而累及肾脏、神经和血液系统[7]。一旦血液系统受累，将会破坏血小板的正常形态功能。因此STP合并妊娠患者将对母胎围产期出血的风险更高，预后不良者更是被列为不宜妊娠范畴,在妊娠早中期即被采取措施终止妊娠。

有多项研究报道，SLE并发血小板减少与疾病活动度、aPLs、ACA、ANA及C3、C4补体等有关[8-10]。本研究SLE合并妊娠患者继发STP组与非STP组的SLEDAI评分、ACA、ANA含量及低补体血症相比差异无统计学意义，这与黄荣军等[11]研究结果相似，提示SLEDAI评分、ACA以及低补体血症与SLE合并妊娠继发STP患者的危险因素无关。但本研究仅对47例患者进行研究，样本量较少，结果可信度仍有待进一步扩大样本量进行研究。自身抗体检测对SLE继发血小板减少、肾脏受累等的诊断具有重要价值。同时有多项文献证实aPLs与血小板减少具有相关性[12]，但在本研究结果显示，aPLs阳性率在两组患者中的差异无统计学差异。其原因可能为SLE合并妊娠继发STP的机制可与多种机制相关，包括免疫性血小板减少、淋巴细胞增生性疾病、抗磷脂综合征、溶血尿毒症综合征、血栓性微血管病、继发性噬血性淋巴组织细胞增生症等，其中部分类型在理论上与aPLs并无显著关系。同时也有不同文献对血小板减少与抗dsDNA、抗Sm、抗RNP等自身抗体的关系报道不一[13-14]，在本研究中其相关性并未得到证实。

表1 SLE合并妊娠继发STP的单因素分析

图1 血清PRL水平预测STP的ROC曲线

表2 影响SLE合并妊娠继发STP的多因素Logistic回归分析

母体的妊娠过程在免疫学角度观察，其本身即是一种异体移植过程，胎儿能健康发育是基于母体内发生的一系列复杂的免疫反应，产生了母体对胎儿的免疫耐受。SLE的实质为机体自身免疫过度，妊娠更是加重了自身免疫反应，最终影响SLE病情变化。PRL是母体妊娠过程中产生的一种与SLE病情关系密切的激素，近年来愈多研究表明PRL与各类自身免疫性疾病关系密切，其最直接原因为淋巴细胞自身可进行合成并分泌PRL。本研究显示PRL≥184.46 g/L为SLE合并妊娠患者继发STP的独立危险因素。徐成康等[15]对50例高催乳素血症患者报道中指出，当PRL>200 g/L时，能够起到抑制杀伤淋巴细胞增多的作用，抑制淋巴细胞减少，此时患者机体的体液免疫功能处于亢进状态。PRL导致STP的机制可能为，妊娠导致PRL水平变化影响NK细胞和LKA细胞的活性，刺激了机体免疫应答，导致细胞免疫和体液免疫异常，使介导的血小板过度杀伤和(或)降低血小板生成[16-17]。大量研究表明，除雌激素外妊娠期患者体内PRL的水平变化将诱发或加重SLE的病情进展，发生妊娠高血压、肺栓塞、肺间质性病变、贫血、中重度血小板减少及狼疮脑病等并发症[18-20]。因此重视SLE合并妊娠患者体内PRL水平变化并及时采取干预措施对预防STP具有重要价值。

骨髓巨核细胞成熟后可释放血小板，本研究中发现骨髓巨核细胞减少为SLE合并妊娠患者继发血小板减少的危险因素，这可能与SLE妊娠患者体内的抗血小板生成素(thrompoietin,TPO)抗体[21]、抗巨核细胞抗体[22]和TPO受体(thrompoietin c-mpl，c-mpl)抗体[23]有关，其具体机制目前尚未定论。有研究表示抗TPO抗体可抑制巨核细胞膜表面TPO受体结合，体外阻止巨核细胞形成集落，抑制了巨核细胞分化成熟。此外，抗TPO受体抗体可利用Fc受体依赖或补体依赖方式介导细胞毒作用，进而杀伤骨髓中的巨核细胞[24-25]；巨核细胞表面亦可被抗巨核细胞抗体结合，阻碍了巨核细胞成熟[22,26]。赵丽丹等[27]研究中利用ROC曲线分析了35例SLE合并中STP患者的骨髓巨核细胞，结果显示骨髓巨核细胞计数<20/玻片的患者其临床疗效较差。说明了骨髓巨核细胞降低可能是SLE继发STP的危险因素。有研究显示c-mpl是治疗血小板减少的理想靶点，促c-mpl激动剂可增加骨髓巨核细胞的增殖分化功能，促进血小板的生成[28-29]。国外有学者表示促c-mpl激动剂对SLE继发难治性血小板减少症的治疗效果显著[30]。本研究尚未对抗c-mpl抗体进行检测，其对SLE合并妊娠患者继发STP的影响值得进一步研究。

综上所述，骨髓巨核细胞减少与血清PRL≥184.46 g/L为SLE合并妊娠患者继发STP的独立危险因素，对于这类患者临床上应给予重视，对于防治不良妊娠结局具有重要意义。