R-EPOCD与R-CDOP方案对初治双表达淋巴瘤效果

(青岛大学附属医院淋巴瘤科,山东 青岛 266555)

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤，占全部非霍奇金淋巴瘤的35%～40%，其临床表现和预后等具有高度的异质性。双表达淋巴瘤(DEL)是指Myc蛋白和B细胞淋巴瘤因子(Bcl)-2蛋白或Bcl-6蛋白同时高表达的淋巴瘤[1]。 DEL与DLBCL非特殊型相比预后不佳，但2016年WHO分类并未将DEL作为独立的亚型分出，而是仍将其归于DLBCL[2]。目前，临床上治疗DLBCL主要采用R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松联合用药)，治愈率60%～70%，有30%～40%的DLBCL病人会出现复发和(或)转变为难治性[1]。目前国内外对于DEL治疗相关研究较少，且尚无标准治疗方案。本文对我院收治33例初治DEL病人临床资料进行回顾性分析，比较R-EPOCD(利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星脂质体)与R-CDOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星脂质体、长春新碱、泼尼松)方案治疗的效果和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年5月30日—2019年8月31日于我院淋巴瘤科住院治疗、经病理检查确诊的初治DEL病人33例的临床资料。33例病人中，男20例(60.6%)，女13例(39.4%)；年龄为21～76岁，平均59岁。33例病人中共有21例(63.6%)接受荧光原位杂交(FISH)检测，17例检测结果为阴性，4例存在Bcl-6或Bcl-2基因易位,未发现双重打击淋巴瘤(DHL)病人。17例病人应用R-EPOCD方案化疗(A组)，16例应用R-CDOP方案化疗(B组)。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①病人年龄18～75岁；②初次诊断、符合WHO淋巴瘤分类标准(2016版)[2]，组织病理学证实为DLBCL；③免疫组织化学染色(ZHC)显示Myc≥40%，Bcl-2≥50%或Bcl-6≥50%；④至少有一处可测量病灶，病灶最长径≥1.5 cm或短径≥1.0 cm；⑤主要脏器(肝脏、肾脏、心脏、肺脏等)基本功能正常；⑥美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分≤2分；⑦取得病人及家属知情同意。排除标准：①初次诊断前1年内曾确诊或治疗过非霍奇金淋巴瘤之外的恶性肿瘤；②初次诊断前2个月内接受过其他抗肿瘤治疗；③妊娠期及哺乳期妇女；④原发中枢神经系统淋巴瘤、原发睾丸淋巴瘤；⑤合并未控制的活动性感染(如感染活动性结核或人类免疫缺陷病毒等)；⑥合并严重的未控制的疾病(如未控制的高血压、不稳定型心绞痛等)。

1.3 治疗方法

1.3.1R-EPOCD方案 ①利妥昔单抗375 mg/m2第0天静脉泵入；②依托泊苷50 mg/m2第1～4天，长春新碱0.4 mg/m2第1～4天，多柔比星脂质体25 mg/m2第1天，以上3种药物混合后持续静脉滴注；③环磷酰胺750 mg/m2第5天静脉滴注；④泼尼松100 mg第1～5天口服。年龄>70岁的病人采用R-EPOCD减量方案,即依托泊苷、长春新碱两种药物均减量25%，余药物剂量及治疗时间不变。共有4例(23.5%)病人采用减量方案。

1.3.2R-CDOP方案 ①利妥昔单抗375 mg/m2第0天静脉泵入；②环磷酰胺750 mg/m2第1天，多柔比星脂质体25 mg/m2第1天，长春新碱1.4 mg/m2第1天，静脉滴注；③泼尼松100 mg第1～5天口服。

两种方案治疗均是每21 d为1个周期，化疗结束以后48 h病人均应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF，新瑞白®)6 mg预防性升白细胞。

1.4 疗效评估

所有病人在每周期化疗开始前均接受浅表淋巴结、消化系统、腹膜后淋巴结及泌尿系统彩色多普勒超声检查，行超声心动图和心电图及乳酸脱氢酶(LDH)、β2微球蛋白(β2-MG)、血常规、CD4计数、免疫球蛋白等指标检测。治疗3周期后和治疗结束行PET-CT或增强CT检查评估疗效。初次治疗存在骨髓累及的病人在治疗中期复查骨髓细胞学、流式细胞及骨髓病理。根据Cheson疗效评估标准，疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)等[3]。

1.5 不良反应

应用美国卫生及公共服务部常见不良反应事件评价标准(CTCAE，4.03版本)，对所有病人治疗过程中出现的血液学和非血液学不良反应进行分级。

1.6 随访

通过病案系统或电话进行随访。随访截止时间为2019年9月1日，中位随访时间为13(4～33)个月。总生存期(OS)定义为从初次化疗开始至死亡或随访截止时间。无进展生存期(PFS)定义为从初次化疗开始至复发、进展、死亡或随访截止时间。观察指标为CR率、PR率、总体反应率(ORR)、不良反应、OS和PFS。

1.7 统计学方法

应用SPSS 23.0软件进行统计学分析，两组率的比较采用卡方检验或Fisher确切概率法；应用K-M法绘制生存分析曲线；应用Log-rank 进行单因素分析，用Cox回归模型对有意义的因素进行多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料特征

本文33例DEL病人中60岁以下者占60.6%，大多为非生发中心(non-GCB)型(78.8%)，分期较晚(Ⅲ期/Ⅳ期者占69.7%)。Myc和Bcl-2或Bcl-6共表达占60.6%，三者同时高表达占39.4%。根据国际预后指数(IPI)进行危险度分层,高中危及高危组病人与低危及低中危组比例的差异无统计学意义(51.5% vs 48.5%,P>0.05)。R-EPOCD组和R-CDOP组病人年龄、性别、分期、细胞起源、IPI评分等基线资料比较差异无显著性(P>0.05)。见表1。

表1 两组DEL病人基线资料比较(例)

2.2 近期疗效

R-EPOCD组和R-CDOP组分别有13例(其余4例尚未进行影像学检查)和15例(其余1例尚未进行影像学检查)可评估疗效。两组的ORR均为100%。R-EPOCD组CR率为84.6%(11/13)，PR率为15.4%(2/13)；R-CDOP组CR率为60.0%(9/15)，PR率为40.0%(6/15),R-EPOCH组CR率高于R-CDOP组，但差异无显著性(χ2=2.068，P=0.221)。中位随访时间13个月，R-EPOCD组病人平均生存时间为21.583(95%CI=18.925～24.242)个月，明显短于R-CDOP组的平均生存时间29.406(95%CI=24.791～34.022)个月。Log-rank检验显示，两组OS差异无显著性(χ2=0.133,P>0.05)(图1)。R-EPOCD组6个月OS率为91.7%,R-CDOP组为91.9%(P>0.05)。两种疗法6、12、24个月OS率差异无显著性(P>0.05)。R-EPOCD组病人平均PFS为20.165(95%CI=16.616～23.713)个月，而R-CDOP组平均PFS为25.698(95%CI=19.673～31.724)个月，两组PFS比较差异无统计学意义(χ2=0.388,P>0.05)(图2)。R-EPOCD组12个月PFS率为79.1%，R-CDOP组为74.5%，两组比较差异无显著性(P>0.05)。Log-rank分析显示，R-CDOP组年龄≤60岁病人的PFS高于年龄>60岁病人(P=0.030)，IPI评分0～2分病人的PFS高于3～5分病人(P=0.030)。

图1 DEL病人OS曲线

图2 DEL病人PFS曲线

2.3 预后影响因素

将全部DEL病人纳入分析，结果显示，LDH升高、有B症状、骨髓受累是影响DEL病人OS的危险因素(P=0.007～0.041)；分期、IPI评分、骨髓受累是影响PFS的危险因素(P=0.026～0.045)。

2.4 不良反应

本文33例病人共完成210个周期化疗，其中R-EPOCD组病人完成97个周期化疗，R-CDOP 组病人完成113个周期化疗。R-EPOCD组主要不良反应为Ⅰ/Ⅱ度贫血(57.7%)和Ⅲ/Ⅳ度白细胞减少(47.4%)，与R-CDOP组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。余不良反应均较为轻微。R-EPOCD组发热伴中性粒细胞减少发生率为20.6%，显著高于R-CDOP组(P=0.000)。两组均未出现严重肝、肾功能不全。两组治疗完成率比较差异无统计学意义(94% vs 100%,P>0.05)。见表2。

表2 两组DEL病人不良反应发生率比较(例)

3 讨 论

DLBCL是一种临床特征、分子遗传等方面异质性较强的淋巴瘤，其中DEL占DLBCL的30%[4]。DEL具有诸多预后不良因素，如年龄大于60岁、分期多为Ⅲ/Ⅳ期、ECOG评分差、多个结外器官受累等[5]。本研究中Ⅲ/Ⅳ期病人占69.7%，结外受累占75.8%，LDH升高占51.5%，与HU等[6]报道一致，但本研究DEL病人以60岁以下病人为主。国外研究显示，应用R-CHOP方案治疗DEL病人5年OS和PFS仅为30%[6]。目前无统一的、标准的DEL治疗方案。

1991年，LAI等[7]体外研究发现持续的低浓度药物暴露可以逆转肿瘤细胞抗药性。美国国家研究所(NCI)根据此发现设计了持续静脉滴注96 h的EPOCH(依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星)方案，应用于初治高危的B细胞淋巴瘤以及复发/难治的B细胞淋巴瘤均取得了良好的疗效及安全性[8-11]。相关研究应用R-EPOCH方案治疗DHL取得了一定效果[1，12-13]，因此国内外学者尝试应用R-EPOCH方案治疗DEL。刘薇等[14]应用R-EPOCH方案治疗27例DEL病人取得良好近期疗效，总体有效率为96.3%，CR率74.1%，PR率22.2%，预计病人2年PFS和OS均在80%以上。ZHANG等[15]的回顾性研究结果显示，R-EPOCH相对于R-CHOP方案并未使DEL病人增加获益。BARTLETT等[16]研究认为，R-EPOCH方案不能改善DEL病人(n=42)的PFS和OS。本研究显示，R-EPOCD和R-CDOP方案治疗病人的OS和PFS差异均无显著性，与相关研究结果一致。由于目前研究纳入病例数量有限且大多为回顾性研究，关于R-EPOCH方案治疗DEL的效果需要大样本、前瞻性临床试验进一步探讨。

本研究对210个化疗周期不良反应进行评估，结果显示，R-EPOCD组发热伴中性粒细胞减少发生率为20.6%，两组Ⅲ/Ⅳ度白细胞计数降低和Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞计数降低发生率差异无显著性，与相关研究结果不一致[16]。其原因可能与本研究中R-EPOCD组预防性应用PEG-rhG-CSF有关[17-18]。本文结果显示，R-EPOCD组Ⅲ/Ⅳ度贫血及Ⅲ/Ⅳ度血小板降低发生率显著高于R-CDOP组，说明R-EPOCD组骨髓抑制程度相对较重；R-EPOCD组心电图异常发生率高于R-CDOP组，但均为轻度异常且未发生致命性心律失常、心力衰竭，考虑与多柔比星脂质体的应用有关。

近年来人们对DHL、DEL预后不良的因素及机制进行了研究。HU等[6]研究发现Myc/Bcl-2型DEL常见于non-GCB亚型，而DHL从细胞起源上来说常见于GCB亚型。STAIGER等[19]研究显示，non-DEL病人non-GCB亚型预后差于GCB亚型，而DEL病人中GCB亚型预后差于non-GCB亚型。提示DEL可能存在与DHL不同的发病机制，仅根据细胞起源分类不能识别预后较差的亚型。Myc/Bcl-2蛋白型DEL可以通过Myc/Bcl-2基因重排之外的机制，如NF-κB途径，导致Myc/Bcl-2蛋白过表达[20]。JOHNSON等[21]认为Myc/Bcl-2双表达的DLBCL预后优于Myc/Bcl-2单表达者，Myc/Bcl-2同时表达导致DEL的不良预后。YE等[22]研究发现，Myc/Bcl-6型DEL比Myc/Bcl-2型DEL预后好，Myc/Bcl-2/Bcl-6三表达与Myc/Bcl-2双表达相比并未增加不良预后。

综上所述，DEL预后不良。R-EPOCD方案较R-CDOP方案提高了DEL病人的CR率，由于样本量较少PFS和OS无明显延长，未来需扩大样本量进一步研究。R-EPOCD方案中多柔比星脂质体以及新瑞白的应用有利于病人耐受化疗，心脏、肝脏、肾脏等化疗毒性无明显增加，感染机会亦未明显增加，几乎所有病人均可完成既定治疗计划。由于本文为回顾性临床研究且样本量较小，日后仍需要大样本、前瞻性、多中心临床试验进一步探讨更为有效的治疗方案。