高血压与微循环障碍相关性的研究进展

吕玲春，沈珈谊，韦铁民

丽水市中心医院 心内科，浙江 丽水 323000

高血压作为最常见的慢性病之一，会引发其他更为严重的心脑血管疾病并发症，严重威胁人民健康，造成巨大医疗财政负担，因此探索高血压防治的新研究方向和作用靶点具有重要意义。外周循环阻力在高血压的疾病进程中扮演着重要角色，值得注意的是区别于冠状动脉和腹部动脉等大血管，由直径为20～200 μm的微血管提供70%外周阻力，包括小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉，即微循环。有研究[1-2]表明，目前传统的心血管危险因素仍然无法解释心血管疾病负担重大的根本原因，微循环障碍是糖尿病患者和高血压患者引起心脏、肾脏等靶器官损害和死亡风险增高的主要原因。SCHRODER等[3]的研究纳入了7 253例患者，揭示了冠脉微循环的指标（冠状动脉血流储备分数）可预测心绞痛合并无阻塞性冠心病患者的全因死亡风险和预后不良事件。但微循环与原发性高血压、继发性高血压之间的具体因果关系及其作用机制等还未形成明确定论。因此笔者对原发性高血压和继发性高血压导致的微循环障碍的发生机制及药物治疗和非药物治疗的研究进展进行综述，旨在为高血压的预防和治疗提供新思路。

1 微循环障碍的定义

2020年发布的《中国多学科微血管疾病诊断与治疗专家共识》中提到[1]，目前微循环障碍并没有公认的定义及分类，是以直径＜500 μm的小动脉、微动脉、微静脉和毛细血管的阻塞，壁内小动脉管腔狭窄和毛细血管稀疏等为共同病理生理特征的系统性血管疾病综合征。微循环障碍的检测方法包括药物负荷试验与运动负荷试验、医学影像诊断技术和创伤性诊断技术等三类。常用的评价冠状动脉微血管功能的技术包括急性心肌梗死时阻塞血管的血流情况血流计帧法、冠状动脉血流储备分数和微循环阻力指数测定、医学影像学检查等。

2 高血压与微循环障碍的相关性

有学者注意到高血压会导致微循环障碍，但是微循环障碍若发生于高血压之前也会引起血流动力学的反弹效应，进而引起继发性血压升高，而体循环中血流动力学的改变又会进一步影响微循环结构和功能[4]。原发性高血压和继发性高血压对于微循环障碍有着不同的作用特点。高血压和微循环障碍之间的研究大多证实两者间存在明确的相关性，但是具体的因果关系尚存在一定的争议。

2.1 原发性高血压 多项研究表明微循环障碍对原发性高血压的发生发展具有重要影响。一项10年跟踪随访的研究结果显示微循环功能状态与高血压的心血管预后有关[5]。DE CIUCEIS等[6]的研究通过测定皮下小动脉壁厚度、内径，发现原发性高血压患者的皮下小阻力动脉的结构改变，小动脉的阻力改变能够增加原发性高血压患者的心血管风险，而不增加继发性高血压患者的心血管风险。TRIANTAFYLLOU等[7]的研究发现早期高血压患者中有视网膜微循环异常与动脉结构异常，表明高血压的微循环损伤在高血压早期阶段就存在，而高血压会导致视网膜小动脉狭窄和全身小动脉粥样硬化，全身小动脉粥样硬化和微循环障碍对心血管疾病的预后和发病风险有一定的预测价值。识别微血管和大血管联合损伤可能有助于高血压患者的心血管风险分层。LIU等[8]的研究证明胰岛微血管运动的功能状态在自发性高血压大鼠中受损，研究中胰岛微循环条件以微血管血液动力学参数为基础，定量分析显示自发性高血压大鼠中胰岛微血管的平均血液灌注、振幅和频率显著降低。LIANG等[9]的研究纳入了71例高血压患者和69名年龄匹配的健康志愿者，均进行了皮肤毛细血管密度、视网膜毛细血管密度和视网膜非灌注区的检查，发现高血压患者的毛细血管密度和微血管灌注受损，并进一步发现微血管稀少与轻度高血压晚期内皮祖细胞功能障碍相关。LEE等[10]的研究结果显示，慢性高血压组、缓解高血压视网膜病变患者组患者的视网膜血管密度和灌注密度较正常对照组显著减少，视网膜中无血管区域的面积显著增加，表明高血压与视网膜动脉的微循环损害密切相关，高血压影响视网膜微循环结构和功能。SUN等[11]和PENG等[12]的研究也证实了这一结论。

2.2 继发性高血压 动物实验中也观察到了继发性高血压引起的微血管稀疏和循环功能障碍，说明高血压也可能导致微循环障碍。BOEGEHOLD等[13]通过研究肾脏缺血引起的继发性高血压大鼠模型，观察到大鼠后肢肌肉小动脉数量明显减少，这些血管数量与大鼠血压参数没有相关性，证实其与血压无关。值得注意的是，在内皮NO合成酶基因敲除的小鼠中，没有NO扩张后的小动脉会随着血压升高而功能受损；而使用了血管扩张药物肼屈嗪后，大鼠的血压保持正常，小动脉的数量也没有持续减少[14]，表明大鼠的微血管数量减少可能与血压值升高相关。还有研究[15]表明，继发性高血压中血管紧张素活性增加，导致还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的靶点激活，促进细胞代谢和氧化应激，又导致了长期慢性的内皮损伤和活化，促进微血管功能和结构改变，尤其在微血管网中。但是现在对继发性高血压中微循环的具体作用机制还未明确。

3 微血管功能障碍的机制

体循环中的小动脉侧外周阻力是影响微血管功能和结构的重要因素，微循环功能障碍的发生机制与高血压密切相关，其中高血压家族史、高血压引起的血流动力学改变和内皮功能损伤都与微循环障碍相关，这些高血压介导的因素都参与了微循环障碍的发生发展过程。

3.1 血压升高引起微循环功能障碍的恶性循环 高血压和与微血管数量上的减少是否存在因果关系目前还没有定论，也有学者认为微循环功能障碍会引起血压升高。微循环的重塑和稀疏导致血流阻力的增加，微血管稀疏会导致微循环血流灌注及外周血管阻力的异常等，这些反馈过程长期影响造成血压升高[16]。多项研究已表明血压的增加与小动脉的血管损害相关，24 h平均收缩压升高会导致皮下小血管壁厚度与血管内径的比值，即壁腔比增加，尤其是视网膜动脉的壁腔比与24 h平均收缩压显著正相关，而壁腔比增加会导致结构相关的总外周阻力增加，外周阻力增加后又会导致血压值升高，从而构成恶性循环[17-19]。

3.2 高血压引起微血管功能和结构改变 微循环结构和功能障碍与高血压通过微血管稀疏程度、血流动力学、氧化应激水平、内皮细胞功能等方面相互作用、相互影响。在许多高血压动物模型中可观察到微血管的功能和结构性改变，2019年，JIAO等[16]的一项高血压微循环研究结果显示，血压升高时，大鼠的动脉系统收缩，导致毛细血管和微静脉系统的血流不畅，甚至血管闭锁。而血流动力学改变会导致血管内皮细胞、间隙、脂肪组织供氧不足，激活氧化应激通路，炎症因子释放增加，最终使线粒体产生的ATP减少。血管细胞的细胞缝隙重新开放后，血管内的白蛋白和组织液渗出到血管外。渗出到微血管外的组织液还会引起压力升高，导致外周血管的血流动力学改变，继发性引发微血管结构和功能障碍。临床研究[20]也表明高血压患者在发病早期就出现微循环通路的减少和毛细血管密度的降低等现象。有研究表明[21]由于高血压导致神经体液机制异常、炎症免疫反应激活、内皮功能障碍等现象，从而导致微循环血管收缩反应持续性增强、肌原性张力持续存在以及管壁基质成分改变，从而造成微血管的管腔狭窄、管壁硬化和阻力动脉的重塑，甚至可能造成终末小动脉闭合，毛细血管和小静脉塌陷，最终形成解剖性稀疏，损害组织灌注，导致高血压造成的靶器官损伤。

3.3 高血压家族遗传因素与微血管数量相关 有部分学者认为微循环障碍与遗传因素相关。ISLAM等[22]的研究纳入了1 023个家庭，发现儿童微血管内皮功能障碍与父母高血压分级增高有关，微循环功能障碍可能与高血压家族遗传倾向有关。ANTONIOS等[23]在高血压患者和有高血压家族病史但血压正常的人群中，通过静脉充血前后静脉内毛细血管显微镜观察，证实有高血压家族病史但血压正常的人群也出现了手指背部皮肤毛细血管数量减少，说明微血管稀疏和微循环功能障碍和家族遗传相关，血压是否正常并不是决定性的条件。

3.4 血管内皮功能障碍引起微循环障碍 高血压导致的靶器官损伤在重要环节都有血管内皮细胞的参与，血管内皮细胞也是维持微循环稳定的关键部分，对调节血管渗透性，维持血管张力、血管结构和细胞增殖等方面具有重要作用[24]。高血压与NO水平不足、活性氧物质增加有关。血管内皮释放血管内皮细胞舒张因子（如NO等）的能力受损，导致血管收缩。NO在促进钠排泄中起作用，内皮功能障碍引起的NO不足还会导致水钠潴留。NO可以继发性促进血管扩张性物质增加，NO不足会导致扩张动脉阻力增加，并降低心血管系统对血管活性物质刺激的敏感性。高活性物质（如活性氧和活性氮）引起的氧化应激在高血压病理生理中起重要作用，促进血管收缩和血管重塑，且高血压中的体液和机械信号会上调氮氧化物的产生[25]。氧化应激、内皮功能障碍还与炎症有关，高血压患者通常具有较高的血浆C-反应蛋白水平，炎症已经显示出下调氮氧化物产生的活性，但慢性炎症也可以引发氧化应激，具体机制及因果关系尚不清晰[23]。DE MIGUEL等[26]研究表明在内皮祖细胞转染过表达内皮NO合酶后可耐受血流动力学改变，改善肺动脉高血压患者的预后。有研究表明通过血管内皮途径进行免疫细胞补充激活Toll样受体和活性氧物质可引起或加重高血压[27]。研究表明高血压中的内皮细胞微粒和血小板微粒均显著增加，并且内皮细胞微粒与血压水平相关，经过改变激活的内皮细胞释放微粒进入循环中，参与内皮功能受损的进展以及血管生成[28]。YU等[29]的研究成果证实高血压患者存在微循环稀疏，并证实了CXCR4/JAK2/SIRT5信号通路受到抑制，造成高血压患者体内的内皮祖细胞中线粒体功能受损，引起血管生成通路中的血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体、血管生成素表达降低，从而引发高血压微循环稀疏，这也是我国学者提出的关于高血压微循环障碍机制之一。

4 微循环障碍相关的治疗

4.1 药物治疗 近几十年来，冠状动脉微血管功能障碍越来越被认为是多种心血管疾病的相关因素。而且微循环已成为急性心肌梗死、慢性稳定型心绞痛和心肌病以及高血压防治的新药物靶点，相关药物治疗的研究也越来越受到重视[30]。KAISER等[31]的研究显示使用β受体阻滞剂或ARB长期抗高血压治疗后，毛细血管密度增加6%～7%，表现出高血压患者皮肤毛细血管稀疏反应的逆转，且在血压正常6个月后，微循环血管内皮功能有所改善。FREITAS等[32]的研究发现辛伐他汀的抗高血压作用与脑微血管灌注和毛细血管密度的改善有关，辛伐他汀治疗高血压大鼠3 d诱导了显著的抗高血压作用，而且辛伐他汀通过被动扩散进入内皮细胞，从而调节血管内皮细胞功能独立于血清胆固醇水平，其诱导的微循环功能的改善可能与内皮功能障碍的恢复和血压的降低直接相关。JIAO等[16]的研究证实养血清脑丸可抑制原发性高血压大鼠模型中的脑小血管中伊文思蓝、血浆白蛋白的渗出，减轻海马区周围微血管水肿、大脑水肿和微血管闭锁，改善脑灌注量，养血清脑丸与ACEI类和钙离子拮抗剂 等降压药联合应用时可改善微循环障碍从而增加降压药疗效。还有一些学者研究发现中成药和中药在治疗微循环功能障碍方面也具有一定的成效。有研究[33]表明丹参多酚酸盐注射液的可显著改善冠状动脉微循环。还有研究表明[34]复方丹参滴丸可改善血管内皮细胞缺氧状态，缓解血管痉挛状态，从而增加冠脉血流量。

4.2 非药物治疗 治疗手段除了药物治疗外，控制与微血管疾病发生及进展密切相关的诸多心血管病危险因素也是防控、治疗微循环障碍的基石。如果是因为高血压导致的微循环障碍患者，则应该戒烟和限制乙醇摄入，减轻被动吸烟造成的危害，必要时可借助药物戒断。如果是肥胖患者还可通过减轻体质量、加强运动段炼等方式有效改善微血管功能。有研究[35]表明肥胖症治疗主要包括减轻和维持体质量的措施和对伴发疾病及并发症的治疗。对于高血压合并糖尿病的患者，血糖控制在目标值内可降低糖尿病肾脏、糖尿病视网膜病变和糖尿病周围神经病变的发生风险，并延缓其进展[36]。高血压患者还可通过合理控制饮食、运动、戒烟等危险因素的控制来改善微循环障碍导致的系列并发症。

综上所述，微循环障碍与高血压之间的作用和机制相互影响。微循环功能和结构障碍都与血压的升高有关，且与血管内皮功能障碍等密切相关，微循环与高血压之间的相互作用存在较为复杂的因果关系。虽然微循环障碍与高血压之间的相互作用机制仍不明确，存在着许多争议，但血管内皮功能方面的氧化应激、炎症、免疫反应、内皮细胞微粒、纤维化方面等可作为防治微循环障碍相关高血压的新靶点。改善微循环与高血压的防治以及减轻高血压导致的靶器官损伤可能存在一定的相关性，微循环的药物治疗和非药物治疗的研发也十分具有前景。除此之外，运用相关技术开展对早期高血压和家族遗传性高血压人群的微循环功能检测也有重要意义。