姜黄素抗炎作用在疾病治疗中的研究进展

孙艺洋 彭子熠 赵雨鑫 孔凡博 王慧

【摘要】 姜黄素是一种脂溶性多酚类化合物，是姜黄发挥药理作用的主要成分，是从姜黄的根茎中提取得来的。目前研究发现，姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗纤维化、抗氧化应激等药理作用。在临床研究中，抗炎治疗一直是重点。近年来对姜黄素抗炎作用的研究越来越受关注，因其强大的抗炎活性被广泛应用于各种炎症相关性疾病的治疗中，如糖尿病肾病、阿尔茨海默病、类风湿性关节炎、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、结肠炎等。本文旨在通过归纳姜黄素抗炎作用，为临床上治疗炎症性疾病提供参考。

【关键词】 姜黄素 抗炎作用 糖尿病肾病 阿尔茨海默病 类风湿性关节炎

Research Progress on Anti-inflammatory Effect of Curcumin in Disease Treatment/SUN Yiyang， PENG Ziyi， ZHAO Yuxin， KONG Fanbo， WANG Hui. //Medical Innovation of China， 2021， 18（27）： -184

[Abstract] Curcumin is a fat-soluble polyphenol compound. It is the main ingredient in turmeric for its pharmacological effects， which is extracted from the root and stem of turmeric. Current studies have found that curcumin has anti-inflammatory， anti-tumor， anti-fibrosis， anti-oxidative stress and other pharmacological effects. In clinical research， anti-inflammatory treatment has always been the focus. In recent years， the research on curcumin’s anti-inflammatory effect has attracted more and more attention. Because of its strong anti-inflammatory activity， curcumin is widely used in the treatment of various inflammatory related diseases， such as diabetic nephropathy， Alzheimer’s disease， rheumatoid arthritis， non-alcoholic fatty liver disease， atherosclerosis， colitis and so on. This paper aims to summarize the anti-inflammatory effect of curcumin and provide reference for the clinical treatment of inflammatory diseases.

[Key words] Curcumin Anti-inflammatory effect Diabetic nephropathy Alzheimer’s disease Rheumatoid arthritis

First-author’s address： Qiqihar Medical College， Qiqihar 161006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.27.045

姜黄素（curcumin）分子式为C21H20O6，是从姜黄根茎中提取出来的一种脂溶性多酚类化合物，是姜黄发挥药理作用的主要成分，其耐光耐热性差，毒性极小。国内外学者通过对姜黄素进行研究，发现其具有抗氧化应激、抗炎、抗纤维化、抗肿瘤等药理作用。炎症是炎症介质和转录因子相互作用的结果。抗炎治疗一直是临床研究的重点。姜黄素可通过抑制炎症介质和转录因子发挥生物学作用，并可协同增强糖皮质激素的作用，达到有效抗炎效果[1]。姜黄素由于其强大的抗炎活性被广泛用于治疗各种炎症相关性疾病，如糖尿病、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）等[2]。近年来，姜黄素抗炎作用被广泛关注，许多学者对姜黄素在疾病治疗中的抗炎作用做出了研究，本文就国内外姜黄素抗炎作用在疾病治疗中的研究进展做如下归纳和总结。

1 姜黄素对糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的抗炎作用

DN是糖尿病的并发症之一，近年来发病趋势日益增加。其发病机制复杂，涉及炎症、氧化应激、肾功能损伤、肾间质纤维化等[3]。炎癥细胞因子在DN的发生发展中起着关键作用，是DN的主要发病机制之一[4-5]。近几年的研究表明，姜黄素对DN炎症有抑制作用。有学者发现姜黄素处理高糖水平HK-2细胞后，NLRP3的表达降低，caspase-1和IL-1β的激活明显受到抑制，提示姜黄素可以通过抑制NLRP3炎症小体的激活来抑制DN的进展[6-7]。陈静等[8]构建了DN大鼠模型，给药治疗后进行其相关炎症因子水平的检测，发现姜黄素可以通过上调miaR-146a mRNA的表达，靶向调控Traf6抑制NF-κB介导的促炎因子TNF-α和IL-1β等基因mRNA表达。有学者发现姜黄素衍生物C66可减少高糖刺激下TNF-α的产生，抑制高糖诱导所致的IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-12表达增加，抑制JNK/NF-κB信号通路的激活，从而预防DN的发生进展[9]。赵师岳[10]在此基础上研究发现姜黄素衍生物C66使促炎因子ICAM-1、VCAM-1、MCP-1的表达下降，以此来发挥其对肾脏的保护作用。文献[11]发现姜黄素可通过逆转TLR4活化的caveolin-1 Tyr（14）磷酸化来抑制炎症因子的作用，从而改善DN。Hongjin等[12]研究认为，姜黄素类似物J17的抗炎作用与P38和AKT信号通路被抑制有关。Altamimi等[13]研究证实姜黄素可以抑制caspase-3活化，降低转化生长因子β-1（TGF-β1）mRNA和蛋白水平，降低炎性细胞因子水平，起到DN抗炎治疗作用，但其具体抗炎机制尚待研究。

2 姜黄素对AD的抗炎作用

AD是一种进行性神经退行性病变。姜黄素在神经系统具有抗氧化、抗炎等作用，对AD的治疗及预防发挥了一定作用。Fadus等[14]研究表明，姜黄素可通过抑制核因子（NF）-κB信号通路减少BV2细胞和GFAP的活化，减少细胞因子的产生，由此改善胶质细胞介导的炎症。邓钰双[15]建立了AD的细胞模型，研究发现姜黄素通过DNA甲基化途径上调NEP，从而抑制NEP介导的AKT/NF-κB信号通路活性，下调通路下游炎症相关基因iNOS、COX-2的蛋白水平，从而减轻AD的炎症反应。李凡[16]研究证实姜黄素可以通过抑制TLR4/NF-κB信号通路的表达来降低TNF-α、IL-6和NO的含量。

3 姜黄素对類风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的抗炎作用

RA是一种慢性自身免疫疾病。Dai等[17]研究表明，姜黄素抑制了mTOR通路，进而抑制了RA大鼠血清和滑膜中TNF-α的产生。此外，研究证明姜黄素可以降低RA大鼠IL-6、IL-7的水平，但具体机制仍不明确，尚待研究[18-19]。Tianyi等[20]研究发现姜黄素可以通过激活自噬和抑制NF-κB信号通路抑制IL-1β诱导的软骨细胞凋亡，从而起到抗炎、保护类风湿关节炎的作用。Wang等[21]研究发现体内姜黄素可以减轻大鼠关节肿胀程度，体外姜黄素可以抑制LPS诱导的炎症RAW264.7细胞中IκB-α的降解，减少COX-2的生成。

4 姜黄素对非酒精性脂肪肝的抗炎作用

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种获得性代谢应激性肝损伤。其类型多样，临床表现也不相同。姜黄素可以通过其抗炎作用起到对NAFLD的保护作用。Afrin等[22]通过研究发现，在NASH模型的小鼠中，姜黄素可以显著降低干扰素γ（IFN-γ）、IL-1β诱导蛋白等促炎因子和氧化应激的表达，以及TLR4和NF-κB的转录表达。说明姜黄素可通过抑制HMGB1-NF-κB的转录，阻滞NASH进程。吴鹏波等[23]建立NAFLD细胞模型，给予姜黄素治疗，通过检测相关指标发现，经姜黄素干预后，HepG2细胞上清液TNF-α、IL-6水平明显降低，且NF-κB和Caspase-3/9蛋白表达降低。提示姜黄素可以通过其抗炎作用保护NAFLD。Mahmouda等[24]研究发现TNF-α在NAFLD发病机制中起到关键作用，刺激核因子κB（NF-κB）。应用姜黄素后，TNF-α和血清炎症标志性CRP明显降低。

5 姜黄素对脉粥样硬化（AS）的抗炎作用

AS是一种缓慢进行性疾病。研究表明，其特征是动脉慢性炎症[25]。范爱月等[26]通过建立AS家兔模型，造成了家兔AS炎症不稳定，进行相关炎性因子检测，发现其释放了大量炎性因子，hs-CRP、IL-6、TNF-α等均显著升高，而姜黄素治疗组上述指标明显降低，说明姜黄素起到了显著抗炎作用。潘海龙[27]通过复制大鼠AS模型检测与动脉粥样硬化炎症及脂质代谢相关的炎症因子PI3K/AKt信号通路蛋白的表达量。结果表明，姜黄素可以使PI3K/AKt基因及其蛋白的表达明显下降，并可能经由此通路调节炎性因子的凋亡，明显降低血清TC、TG、LDL水平及抑制大鼠模型主动脉炎性因子IL-6、TNF-α的生成，降低脂质成分的堆积及减少主动脉炎性浸润。Ouyang等[28]研究发现，姜黄素可以通过ERK信号通路抑制HIF-1α诱导的巨噬细胞凋亡和炎症，降低IL-6和TNF-α的表达。

6 姜黄素对结肠炎的抗炎作用

结肠炎是指各种原因引起的结肠炎症性病变。当促炎因子与抑炎因子平衡被打破，可造成炎性损伤。姜黄素抗炎作用可用于治疗结肠炎的炎性损伤。有学者研究发现，调节促炎因子和抑炎因子间的平衡可缓解其黏膜损伤[29-30]。王垚等[31]通过复制实验性小鼠溃疡性结肠炎模型，给予姜黄素治疗，经治疗后，结肠组织中的GM-CSF、IL-2、IL-12P40、和IL-21的表达均明显降低，而IL-4、IL-15表达水平均明显升高。说明姜黄素可以通过调控这些因子从而维持促炎因子和抑炎因子间的平衡，达到治疗结肠炎的目的。王丹妮[32]研究发现，姜黄素可以通过抑制Notch信号通路中Notch1及DLL1蛋白表达，进而抑制IL-17、TNF-α蛋白表达，减轻结肠黏膜炎症反应。刘纯宝等[33]研究发现姜黄素可以减轻结肠炎兔模型的炎症反应，其作用机制可能是通过抑制VCAM-1表达、减少免疫细胞的募集从而发挥抗炎作用。但具体机制尚不明确，有待进一步探究。

7 结论与展望

姜黄素作为传统中草药，有着悠久的研究历史，并逐渐成为研究热点。在临床上具有更好的发展前景。近年来，国内外许多学者均在研究姜黄素在临床抗炎中的应用。炎症性疾病体现在机体的各个方面，从疾病类型可划分为心血管疾病、脑部疾病、呼吸道疾病、消化道疾病以及激素类疾病等。尽管姜黄素在炎症性疾病中的治疗作用研究日益进展，通过其抗炎作用抑制了上述疾病发展中炎症因子的活性及促炎因子的表达。但目前的研究大多从姜黄素抑制各类信号通路，从而改善蛋白表达、减轻炎症反应，进而降低TNF-α、IL-1β等炎性因子，对于通过其他途径发挥其抗炎作用的研究还有待完善。同时姜黄素在炎症性疾病中的研究还有所局限，急需加快研究步伐。对于未来姜黄素抗炎作用的研究，可以从以下几个方面入手，（1）炎性小体的激活在炎症性疾病的发生发展中具有关键作用。目前只发现姜黄素可以抑制NLRP3炎性小体的激活，从而调节炎性因子水平，起到抗炎治疗作用，还不够全面。将来可以对姜黄素对NLRC4炎性小体和AIM2炎性小体的激活和调节作用展开研究。（2）2型固有淋巴细胞（ILC2）是最新发现的新型固有淋巴细胞群体，有研究证明ILC2在炎症性疾病发展过程中发挥作用，将来可以尝试研究姜黄素能否通过对ILC2的作用发挥其抗炎作用。（3）近年研究发现趋化因子配体21（CCL21）参与了多种慢性炎症性疾病的发病过程。将来可以研究姜黄素能否通过抑制CCL21的表达，从而减轻机体炎症反应。相信随着研究人员对姜黄素抗炎作用在疾病治疗中的进一步研究，有效衍生物的研制开发，姜黄素抗炎作用在疾病中的应用将得到更加广泛的认可。同时为姜黄素在临床抗炎上应用提供更多的可能性。

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（收稿日期：2021-08-02） （本文编辑：姬思雨）