子宫内膜异位症与晚期不良妊娠结局的研究进展

夏颖，邓燕杰

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，其主要临床表现为疼痛（包括痛经、慢性盆腔痛及性交痛）和不孕等[1]。生育期是激素依赖性疾病EMs 的高发时段，影响了10%育龄女性[2]，EMs 的诊断需要通过腹腔镜下盆腔可见病灶和病灶的活组织病理检查，因此存在一些无症状或有症状未行手术而未诊断的EMs 患者。随着医疗技术发展和经济水平升高，EMs 发病率在临床中出现上升趋势，人类辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）使用率的增加明显提高了EMs 患者的妊娠成功率，与此同时EMs 对妊娠过程的不良反应引起晚期不良妊娠结局的现象也日益明显[3]。本文对EMs 与晚期不良妊娠结局相关研究进行综述，阐述EMs 对妊娠的影响。

1 EMs 影响晚期不良妊娠结局的可能机制

EMs 的病因目前尚未明确，大多数临床和实验资料支持经血逆流学说，经血逆流发生于大部分女性腹腔内，但EMs 的患病率为10%，表明EMs 的异位内膜黏附于腹腔，增殖形成EMs 病变还存在其他决定性因素[2]。有研究认为EMs 通过产生细胞因子、免疫因子及前列腺素等诱导局部免疫和炎性反应，使腹腔中白细胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和血管生成因子等显著增加，从而有利于异位内膜细胞对腹膜的黏附、血管形成以及异位内膜病变的增殖[4-5]。EMs 腹腔中持续存在的免疫和炎性反应导致的环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和细胞因子明显升高可能会诱发妊娠期间的子宫肌层收缩和宫颈早熟[4,6]，这一系列的炎性反应通路、生长因子等增加对子宫蜕膜和滋养层产生的影响也可能会引发不良妊娠结局[7]。正常个体中活性氧与抗氧化之间保持平衡，EMs患者的局部免疫和炎性反应打破此平衡，诱导氧自由基过度激活损害正常子宫内膜细胞，受损的子宫内膜对妊娠产生一系列不良影响[8-9]。

胚胎着床于可容受的子宫内膜是妊娠的重要环节，这个过程包括蜕膜形成、受精卵着床和胎盘形成等一系列程序的严格整合。有研究表明着床期间子宫内膜蜕膜化及其炎症反应的修复均受孕激素影响，而EMs 患者的异位内膜基质细胞的表观遗传学差异性甲基化增加，引起EMs 患者的盆腔激素环境发生改变，抑制在位子宫内膜孕酮受体的表达，导致孕激素抵抗，使子宫内膜不同程度蜕膜化缺陷影响正常胚胎着床[5,10]。

正常的非妊娠阶段随着月经周期改变会出现周期性子宫收缩，卵泡期1～2 次/min，排卵期收缩频率增加，黄体期收缩频率和振幅下降，如胚胎未着床、振幅急速增加、在月经期出现类似分娩的收缩[11]。而EMs 患者子宫收缩为高频率、高振幅和高基调[8]，这种失去正常周期的子宫收缩可能也会影响胚胎着床。

子宫肌层中靠近内膜的1/3 肌层是一个特征性的激素依赖性结构，称为子宫结合带，影像学研究发现EMs 患者结合带增厚，尤其是子宫后壁结合带致密增厚[12]，胎盘形成时此区域内血管重塑困难使深层胎盘形成缺陷，以至于不能为胎盘和胎儿的生长提供充足的血液支持，会引发一系列的胎盘相关并发症。

2 EMs 与晚期不良妊娠结局

2.1 前置胎盘前置胎盘是指妊娠28 周后，胎盘位置低于胎先露部，附着在子宫下段、下缘达到或覆盖宫颈内口，是妊娠晚期阴道出血最常见的原因。目前多项研究发现EMs 孕妇的前置胎盘风险增加，Saraswat 等[13]对比妊娠超过24 周的4 232 名EMs 孕妇和8 280 名非EMs 孕妇，调整混杂因素后发现EMs孕妇的前置胎盘风险增加（OR=2.24，95%CI：1.52～3.31）。对44 283 例EMs 孕妇的队列研究发现，其前置胎盘的风险（OR=3.355，95%CI：3.186～3.532）比非EMs 者更高，在调整母体年龄因素后前置胎盘的风险仍增加（aOR=2.672，95%CI：2.536～2.815）[14]。Jeon等[15]的Meta 分析也发现EMs 孕妇具有更高的前置胎盘风险（OR=4.038，95%CI：2.291～7.116）。

有研究表明ART 会增加前置胎盘风险[3]，而Uccella 等[16]对ART 进行分层研究发现与非EMs 孕妇相比，EMs 孕妇的前置胎盘风险增加（3.4% vs.0.5%，P=0.006），去除ART 妊娠因素后EMs 孕妇的前置胎盘风险仍增加。Gasparri 等[17]对ART 治疗的8 007 例孕妇（其中1 719 例EMs 孕妇）的Meta 分析发现，EMs 孕妇的前置胎盘风险增加（OR=2.96，95%CI：1.25～7.03）。上述研究表明ART 分层后EMs 孕妇的前置胎盘风险仍增加，可能的原因是EMs 患者高频率、高振幅和高基调的异常子宫收缩导致胚胎着床位置异常从而易发生前置胎盘[8]。

2.2 胎盘早剥妊娠20 周后正常位置的胎盘在胎儿娩出前，部分或全部从子宫壁剥离即胎盘早剥，常发展迅猛，易危及母儿生命。目前有关EMs 孕妇与胎盘早剥相关的研究证据较缺乏，Saraswat 等[13]的研究未发现EMs 孕妇的胎盘早剥风险增加（aOR=0.91，95%CI：0.48～1.74），研究中非EMs 孕妇和EMs孕妇胎盘早剥的发生率均为0.4%。加拿大一项长达10 年（2003—2013 年）的回顾性研究发现EMs 孕妇的胎盘早剥发生率（2.13%）高于非EMs 孕妇（1.73%），差异无统计学意义（aRR=1.23，95%CI：0.66～2.29）[18]。Horton 等[19]的Meta 分析中，在未对ART 分层的妊娠组中发现EMs 孕妇的胎盘早剥的风险（OR=1.87，95%CI：1.65～2.13）高于非EMs 孕妇，而在自然妊娠组中未研究胎盘早剥的风险，在ART 妊娠组中仅一篇文献比较EMs 与非EMs 孕妇胎盘早剥的风险，但未发现2 组人群的差异。目前的研究证据难以明确EMs 与胎盘早剥的联系，争议的原因包括探索EMs和胎盘早剥联系的研究较少，另外部分研究中样本量小，胎盘早剥的发生率非常低甚至未发生，在未来可增加相关的研究探索其是否存在联系。

2.3 子痫前期正常妊娠中母体的子宫螺旋动脉由低流高阻重塑为高流低阻大直径血管，此过程需要绒毛膜外滋养细胞和胎儿母体面炎症免疫系统中自然杀伤细胞、巨噬细胞等协调完成[20]。子宫螺旋动脉的重塑缺陷是子痫前期的典型特征，尤其是与滋养层入侵缺陷密切相关的早发型子痫前期（＜妊娠34 周）[21]。

关于EMs 引起子宫螺旋动脉重塑缺陷诱发子痫前期可能的原因包括①氧自由基过度激活、孕激素抵抗导致子宫内膜形成蜕膜缺陷；②在位子宫内膜处巨噬细胞诱导的促炎性反应增加；③子宫结合带区域增厚[5,8-10,12,20,22]。但临床对EMs 与子痫前期关系的研究存在许多争议，Shmueli 等[23]的研究和Porpora 等[24]的前瞻性研究均未发现EMs 孕妇的子痫前期风险增加，但也存在研究样本量较小的问题。对大样本研究进行探索时也未得到明确的结果，丹麦对1 213 例EMs 孕妇的大样本队列研究，在调整孕妇年龄、体质量指数（body mass index，BMI）等混杂因素后，与非EMs 孕妇相比，EMs 孕妇的子痫前期（aOR=1.37，95%CI：1.06～1.77）风险更高；在非ART 妊娠组内，与非EMs 孕妇相比，EMs 孕妇的子痫前期风险也升高（aOR=1.43，95%CI：1.06～1.92）[25]。而韩国的队列研究中，在单胎妊娠组内与非EMs 的孕妇比较，EMs 孕妇子痫前期（aOR=1.025，95%CI：0.965～1.089）风险未显著增加[14]。

上述研究结果存在差异可能是因为研究中均是对子痫前期和EMs 进行探索，然而早发型和晚发型子痫前期的发病机制存在一定差异，绒毛膜外滋养层分化缺陷与早发型子痫前期、EMs 的联系更紧密，潜在混杂因素例如年龄、多胎妊娠等与晚发型子痫前期的关系更大[21]。因此EMs 与早发型子痫前期的关系还需要对子痫前期具体分类后进一步研究。

2.4 早产早产指妊娠达到28 周但不足37 周分娩者。EMs 患者腹腔的炎性因子COX-2、PGE2和细胞因子的升高会诱发子宫肌层收缩和宫颈早熟，从而可能诱发早产[4,6]。另外孕酮抵抗可降低子宫内膜容受性，炎性反应通路、生长因子等增加对子宫蜕膜和滋养层产生的影响也会导致早产[5,7,10]。

Bruun 等[26]发现与非EMs 孕妇相比，EMs 孕妇的早产风险增加（OR=1.47，95%CI：1.28～1.69）。Farland 等[27]对8 875 例通过腹腔镜诊断的EMs 患者的Meta 分析发现，与非EMs 孕妇比较，EMs 孕妇的早产风险增加（RR=1.16，95%CI：1.05～1.28）。有研究表明ART 会增加EMs 孕妇的早产风险[3]。而丹麦一项对ART 分层的大样本研究表明，与非EMs 孕妇相比EMs 孕妇的早产风险增加（aOR=1.67，95%CI：1.16～3.15）[25]。Harada 等[28]对96 655 例孕妇，其中EMs 孕妇3 517 例，在调整ART 后EMs 孕妇早产风险仍比非EMs 孕妇高（极早产为妊娠22～27 周，OR=2.15，95%CI：1.35～3.44；早产为妊娠28～36 周，OR=1.28，95%CI：1.10～1.49），但其EMs 的诊断是通过孕妇的自主调查问卷，这种非手术或病灶组织病理诊断EMs 的方式会对EMs 孕妇数据的真实性产生影响。一项加拿大大样本研究发现与非EMs 孕妇相比，EMs 孕妇的早产风险没有增加（aOR=1.07，95%CI：0.84～1.37）[18]。上述多数研究表明EMs产妇的早产风险增加，对ART 分层后早产风险也增加，但也有研究未发现EMs 与早产的关系。值得注意的是，丹麦大样本研究中与EMs 孕妇中期早产（妊娠32～36 周）相比，EMs 孕妇极早产（妊娠＜32周）风险更高（aOR=1.91，95%CI：1.16～3.15）[25]。目前关于极早产和EMs 的研究数据较缺乏，明确极早产与EMs 孕妇是否存在联系还需要进一步探索。

2.5 胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）影响胎儿生长的因素较多且复杂，EMs 在位子宫内膜蜕膜形成缺陷和结合带致密增厚均导致子宫螺旋动脉重塑缺陷，从而引起胎盘深部形成缺陷[10,12]，胎盘异常形成使胎儿、胎盘供血不足会导致胎儿生长受限。多数研究关注EMs 与FGR、小于孕龄儿（small for gestation age，SGA）的关系；Pérez-López等[29]的Meta 分析发现与非EMs 孕妇相比，EMs 孕妇的SGA 风险增加（OR=1.16，95%CI：1.05～1.28）。多数研究对于FGR、SGA 的定义是出生体质量低于同孕周第10 百分位。加拿大一项大样本研究将SGA定义为低于国家标准3%或5%，未发现EMs 者的SGA 风险增加[18]。丹麦大样本队列研究将SGA 定义为低于同孕周胎儿平均值的2 个标准差，且标准差按照性别进行分类，发现EMs 与SGA 无关[25]。上述研究对FGR、SGA 的定义不同导致无法明确EMs 孕妇与FGR、SGA 的关系。

2.6 剖宫产有学者对52 202 例单胎妊娠者包括469 例EMs 孕妇的研究发现，与非EMs 孕妇比较，EMs 孕妇具有更高的剖宫产风险（RR=1.24，95%CI：1.1～1.4）[18]。韩国的国家队列研究发现，与非EMs 孕妇相比，EMs 孕妇的剖宫产风险（aOR=1.326，95%CI：1.301～1.351）增加[14]。Horton 等[19]的Meta 分析发现，与非EMs 孕妇相比，EMs 孕妇具有更高的剖宫产风险（OR=1.98，95%CI：1.64～2.38）。上述研究中EMs 孕妇的剖宫产风险均增加，但都未对ART 进行分层分析，考虑接受过ART 治疗的EMs 妊娠者的胎儿为珍贵儿，通常会选择更安全的分娩方式，Stern等[30]在未使用ART 治疗妊娠组中，EMs 孕妇的剖宫产风险（aOR=1.93，95%CI：1.60～2.33）比非EMs 孕妇更高；在ART 妊娠组内，与因男性因素不孕的非EMs 孕妇相比，EMs 孕妇的剖宫产风险（aOR=2.12，95%CI：1.67～2.69）更高。Uccella 等[16]去除ART妊娠者后，EMs 孕妇的剖宫产率较非EMs 孕妇相比仍增加。上述证据表明不论是否使用ART 治疗，EMs 孕妇的剖宫产率均高于非EMs 孕妇。另外EMs孕妇的妊娠年龄高于正常妊娠者[14,31]，年龄超过35岁的初产妇为高危妊娠者也会增加其对剖宫产的选择，丹麦大样本队列研究在调整孕妇年龄等混杂因素后，与非EMs 孕妇相比，EMs 孕妇的剖宫产风险仍更高（aOR=1.83，95%CI：1.60～2.09）[25]。

排除ART、孕妇年龄因素的影响，EMs 孕妇的盆腔粘连导致盆腔正常的解剖结构变形、分娩期子宫节律性收缩改变使引产的失败率增加[30]，第一产程延长导致剖宫产率增加[23]。另外EMs 引起产科并发症增加，如前置胎盘、子痫前期等也会使孕妇和临床医师考虑选择剖宫产。目前大多数研究未明确指出剖宫产指征，而EMs 与剖宫产的关系受紧急和择期剖宫产方式的影响，有明确指出剖宫产指征（臀先露、胎儿心率异常，第一产程延长、可疑的前置胎盘、胎盘早剥）的研究发现EMs 孕妇剖宫产的风险增加（aOR=5.0，95%CI：3.3～7.4）[23]。

2.7 产后出血产后出血指胎儿娩出后24 h 内，阴道分娩者出血量≥500 mL，剖宫产者≥1 000 mL。不同研究中EMs 和产后出血的联系存在差异，Miura等[32]对EMs 孕妇80 例，非EMs 孕妇2 689 例研究发现，与非EMs 孕妇相比，EMs 孕妇的产后出血风险增加，而多变量分析中未发现EMs 增加孕妇的产后出血风险（aOR=1.14，95%CI：0.66～1.98），但其产后出血标准为阴道分娩者出血量超过800 mL，剖宫产者超过1 500 mL。Shmueli 等[23]发现EMs 孕妇产后出血的风险增加（OR=3.7，95%CI：1.6～8.5）；韩国一项队列研究也发现EMs 孕妇产后出血的风险比非EMs 孕妇更高（8.81%vs.7.91%，P＜0.000 1）[14]。但也有研究未发现EMs 孕妇产后出血的风险增加[16,31]。

3 影响EMs 与晚期不良妊娠结局的相关因素

有研究表明子宫腺肌病孕妇的晚期妊娠结局风险增加，其早产、胎膜早破的风险是EMs 孕妇的2 倍，其FGR、胎盘早剥的风险也明显高于EMs 孕妇[28]，伴有弥漫性腺肌病的EMs 孕妇比仅患EMs 孕妇的SGA 发生率更高[33]。EMs 和子宫腺肌病并存会显著增加晚期不良妊娠结局风险，而目前的研究中不是所有EMs 诊断均是通过腹腔镜或病理检查，因此潜在伴有子宫腺肌病的EMs 孕妇可能会增加晚期不良妊娠结局发生风险。降低此项影响因素的最佳途径是选取通过腹腔镜或病理检查诊断的EMs 孕妇作为试验组，而这将需要广大的医学研究者共同努力，提高相关研究的纳入标准，从根本上去除混杂因素得到更准确的研究结果。

晚期不良妊娠结局间相互影响，例如前置胎盘、妊娠期高血压会增加剖宫产的风险，妊娠期高血压会增加FGR 的风险，这种相互影响会降低EMs 与晚期不良妊娠结局关系的准确性；其次不同研究使用的统计学方法存在差异，以及样本量小等都可能影响研究结果。

4 EMs 手术对晚期不良妊娠结局的影响

有研究对深部浸润型EMs（deep infiltrating endometriosis，DIE）切除患者进行了10 年随访发现EMs 孕妇术后不良妊娠结局的风险未下降[34]，考虑为DIE 孕妇的致密粘连常伴有解剖结构改变使器官移位，即使行手术治疗也难以彻底分离粘连恢复原本正常解剖，其仍存在的炎症反应会对妊娠结局产生影响。日本一项研究还发现手术治疗后的EMs 孕妇具有更高的前置胎盘风险，尤其是既往EMs 手术与妊娠间隔时间超过5 年者，具有更高的前置胎盘风险[32]。目前的证据不支持为避免晚期不良妊娠结局而在妊娠前行预防性EMs 治疗手术，手术不能治愈EMs 患者在位内膜的免疫及炎性反应改变、孕酮抵抗、子宫结合带增厚和子宫收缩改变等异常[5,8,12,22]，而这些因素才是影响晚期不良妊娠结局的关键。对于盆腔器官组织致密粘连的重度EMs 患者，术中钝锐性分离粘连对器官及组织的损伤可能会导致妊娠期自发性腹腔出血（spontaneous hemoperitoneum in pregnancy，SHIP）、子宫破裂和肠管破裂等急性并发症发生，同时还存在EMs 术后复发的可能。

5 EMs 与SHIP

SHIP 发病率较低，但对于妊娠者和胎儿来说却是致命的。SHIP 可发生于妊娠任何时期，妊娠晚期多见，主要表现为突发腹痛、无阴道大量出血的低血容量休克和胎儿窘迫等，通常需要手术止血[35-36]，出血位点静脉来源较多，可见于子宫表面的静脉曲张、宫旁血管以及EMs 的异位内膜病灶处[36-37]，出血位点的活检病理多为异位种植的内膜形成的蜕膜化组织[35]。目前认为EMs 是SHIP 的危险因素[3]，EMs 的慢性炎症使子宫卵巢血管脆性增加易破碎，在妊娠期间激素饱和环境下更为明显；EMs 孕妇盆腔内的器官组织致密粘连，随着妊娠周数增加逐渐扩大的子宫与周围组织牵拉而产生的牵引力会使血管移位，从而增加组织出血和血管破裂的风险；同时异位种植的内膜组织在内源性孕酮刺激下经历蜕膜化过程，伴随的孕激素抵抗及供血不足使种植处的蜕膜化组织异常出血形成SHIP；当EMs 病灶侵入临近血管，引起血管管腔狭窄、血管壁压力增加也会使血管破裂[8,36]，以上因素综合作用使EMs 孕妇的SHIP 发病率高于正常人群，在经过体外受精-胚胎移植的重度EMs 妊娠者中发病率更高[35]。目前的证据不支持为避免SHIP 而行妊娠前EMs 治疗手术[37]，其他预防措施和特殊干预目前也无证据表明需要使用，但增加对SHIP 的认识和鉴别对于提高妊娠结局是必要的。

6 结语与展望

妊娠是一系列阶梯式程序发展的过程，其中胚胎着床及早期胚胎发育尤为重要，在此过程中EMs 引起的不良影响可能会导致妊娠失败或妊娠晚期的严重不良结局。目前EMs 的病因尚未明确，最广泛学说为经血逆流学说，EMs 的局部免疫和炎性反应使腹腔中IL-1β 和血管生成因子等显著增加，从而有利于异位的内膜细胞黏附、增殖以及血管形成。因此EMs 局部的免疫和炎性反应会持续影响整个妊娠过程，同时在位子宫内膜孕酮抵抗、子宫异常收缩以及子宫结合带增厚会影响胚胎着床，但EMs 影响不良妊娠结局的明确机制还有待进一步阐明。

从目前的临床证据中发现EMs 孕妇会增加前置胎盘、剖宫产的风险，EMs 与早产的联系还存在争议，在对ART 分层后增加对极早产和EMs 的相关性研究可能更具有指导意义；从现有的理论证据分析认为EMs 与子痫前期存在联系，但目前还缺乏更明确的致病机制和有力的临床证据证实。EMs 对其他的晚期不良妊娠结局的影响尚不明确。临床医师应该意识到EMs 孕妇在妊娠过程中可能存在的风险，尤其对于EMs 的ART 妊娠者，应该详细告知孕妇其可能出现的产科并发症，同时要警惕EMs 孕妇的急性并发症SHIP；另外是否可以增加EMs 的ART 妊娠者的产前管理项目，例如增加产前的监测血压频率、预防性监测妊娠期宫颈管长度以及检测宫颈管分泌物早产相关指标，或因为剖宫产的风险增加而提前入院行计划分娩。目前的证据未发现使用预防性的手术可以降低晚期不良妊娠结局，但相关的研究较为缺乏。

未来加强对EMs 与晚期不良妊娠结局相关机制的探索，明确EMs 与晚期不良妊娠结局之间的联系，探索不同的EMs 治疗方式对晚期不良妊娠结局的影响，从而指导EMs 患者妊娠前、妊娠早中期和围生期的连续性管理，对EMs 患者进行妇科和产科的综合治疗，真正满足患者的生育要求。