HPA轴、炎症效应在抑郁症与肠道菌群相关性中的研究进展

赵有为，王雪楠，刁崚峰，林冬静

(吉林医药学院：a.临床医学院，b.肿瘤靶向治疗与转化医学实验室，吉林 吉林 132013)

研究发现，炎症性肠病如消化性溃疡肠病的患者常伴有精神性疾病，两种症状可因一方的改善而得到缓解[1]。此外，肠易激综合征同样属于身心疾病的范畴,并可影响个体的情绪。在检测抑郁症患者粪便中菌群丰富度和多样性时发现，最明显的变化是抑郁症患者肠道内Faecalibacterium(普氏粪杆菌)明显降低，而Alistipes(另枝菌属)比例显著升高[2]。可见肠道菌群结构、数量改变与抑郁症的产生有着密切的联系。现已提出的脑肠轴这一概念同样印证了两大系统之间的联系。在心理社会应激与自然应激下可通过下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)轴与内源性兴奋性氨基酸来共同促进介导海马神经元的变化来引发抑郁症[3]。在抑郁症与菌群失调之间，主要存在以下多个环节的改变及其作用机制。

1 HPA轴亢进和肠道菌群改变对中枢神经系统的影响

1.1 应激下HPA轴亢进与组织学变化

生理角度上，抑郁的精神状态会引起应激反应。在以下丘脑室旁核为位点的途径中，应激产生的神经冲动上行与处理情绪相关的杏仁体和海马广泛联系，下行借助其促肾上腺皮质激素释放激素和腺垂体分泌促肾上腺皮质激素(adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)与肾上腺皮质联系，促进糖皮质激素分泌，提高心血管系统对于儿茶酚胺的敏感性[4]。HPA轴以此效应抵抗外界社会心理因素的打击。

应激反应下HPA轴还调节神经内分泌活动，使ACTH等激素异常释放，导致海马表达的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)蛋白表达水平下调后，降低了对HPA轴的负反馈调节功能，使该轴持续亢进[6]。其产生的高皮质酮血症将会引起海马5-羟色胺(5-HT)系统功能下降，进而神经营养因子mRNA表达降低使海马神经元变性，最终导致了抑郁症[7]。有实验通过慢性束缚应激和注射皮质酮等方式建立焦虑性抑郁、单纯焦虑和单纯抑郁三种动物模型，在有方格的箱子里测量大鼠水平运动格数和垂直竖立的次数。结果显示三种模型大鼠的活动次数比正常大鼠均减少，其中以焦虑性抑郁组减少的更为明显。进一步对三组大鼠的HPA轴组织HE染色发现，单纯焦虑组或抑郁组大鼠的下丘脑神经元细胞体积增大、排列紊乱甚至出现神经元细胞丢失的现象。腺垂体细胞嗜碱性增强，分泌功能亢进。肾上腺皮质束状带细胞增生，分泌亢进[8]。焦虑性抑郁组的病变程度相比另两组更加严重。通过行为学和组织学染色结果表明组织的损伤随抑郁程度的加重而越发严重。可见环境应激给机体带来焦虑、抑郁心理问题的同时也给海马和下丘脑带来了严重生理影响。

1.2 应激导致肠道菌群失调与中枢神经系统的联系

长时间暴露在应激原下，肾上腺髓质分泌大量的儿茶酚胺进入循环引起肠道黏膜血管痉挛使黏膜损伤。低沉消极的情绪和压抑会使机体免疫细胞重新分布，免疫力降低，出现严重的炎症反应[5]。肠道黏膜损伤持续加重，黏膜免疫蛋白分泌减少，这都会影响肠道菌群的结构和数量。凌佳等[9]在抑郁症患者肠道菌群多样性调查研究中发现，患者肠道中双歧杆菌、乳杆菌等厌氧益生菌减少，需氧菌增多。Gardier等[5]发现受个体情绪影响的小鼠，肠道双歧杆菌数量减少，肠黏膜无法形成强大的屏障来抵抗病原体和致病菌的侵犯，并削弱了肠道内乙酸代谢，改变了正常的pH值微环境和降低了具有保护性的甲醇-丙酮的分泌。

肠道菌群变化可靠神经内分泌因子来调节中枢神经系统的功能。肠道微生物能够激活吲哚胺2,3-双加氧酶，进而消耗色氨酸，使脑部的5-HT水平降低，引起自责、抑郁的症状[10]。另外肠道微生物褪黑激素、多巴胺和乙酰胆碱等神经信号物质经过迷走神经也能调控中枢神经系统的功能[11]。俞秋阳等[6]发现海马内神经元合成的神经营养因子能维系神经系统功能,改变小鼠肠道菌群种类后，脑源性营养因子含量下降，并产生了抑郁行为。这些研究结果表明神经内分泌化学物质可作为肠道菌群与中枢神经系统功能活动之间的联系纽带。

2 TLR-NF-κB信号通路介导的抑郁症与其他途径的作用方式

2.1 炎症使大脑功能区的小胶质细胞发生改变

在小鼠腹腔内注射细菌产生脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)结果小鼠出现抑郁行为[12]。猜想LPS会通过某种途径作用在神经中枢。又有研究称正常情况下肠道菌群的作用是能够降低IL-1和TNF-α等外周促炎因子[6]。而在抑郁症患者血清检查中发现TNF-α升高[13]。

中枢神经系统炎症相关因子的表达是由Toll样受体诱导的NF-κB通路(TLR-NF-κB)激活的。在小胶质细胞中主要表达TLR4，它能够识别多种配体，如热休克蛋白70、LPS、F蛋白等[14]。LPS使血脑屏障紧密连接蛋白表达水平降低，进入中枢被识别后在依赖髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)和β干扰素TIR结构域衔接蛋白的两条途径下激活TLR-NF-κB信号通路[15]。小胶质细胞被激活后其形态发生改变，而且在其调控海马神经发生和对神经传导的影响上出现了问题，因此中枢神经系统出现损害[16]。在MyD88依赖途径中，经过复杂的反应后被活化的转化生长因子β激活激酶-1(TGF-β-activated kinase-1，TAK-1)分别使促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和IκB激酶(IκB kinase，IKK)复合物磷酸化。其中IKK使I-κB被活化，打破了正常细胞中NF-κB与抑制性蛋白I-κB结合的休眠状态，二者分离。NF-κB入核后与DNA结合，调控炎症基因的转录。同时TAK-1激活的另一条MAPK信号通路,通过级联反应等方式形成转录因子AP-1调控IL-6和TNF-α等炎症因子的转录，使其在抑郁症患者血清中含量升高。而外周的炎症因子又促进了TLR-NF-κB通路的表达[17]。

2.2 趋化因子受体CX3CR1基因与NLRP3炎性小体对抑郁症的影响

进一步研究应激动物模型发现，Toll样受体高表达，促炎因子释放增多。当阻断Toll样受体后，小胶质细胞的炎症反应减轻，抑郁样行为也得到了明显改善[18]。在生理条件下，神经小胶质细胞主要是受趋化因子CX3C调节，小鼠CX3CR1基因缺失表现出神经发育的异常和社交能力的下降，这表明CX3CR1基因是抑郁症发病的易感基因[19-20]。当机体肠道菌群异常，CX3CR1基因的表达水平受到了一定程度的影响才表现出抑郁症状。

参与外周和中枢炎症免疫反应的还有共同通路NLRP3炎症复合体途径[21]。慢性应激小鼠模型中海马的NLRP3炎性小体活化、抑郁症患者血液单核细胞NLRP3基因高表达。炎症小体的活化后通过NF-κB等通路裂解caspase-1最终诱导其成熟，caspase-1裂解下游的白介素为成熟的IL-1β/IL-18。这些炎症因子激活肾上腺皮质和抑制海马细胞的功能，导致抑郁[22]。

张金娜[23]在强迫大鼠游泳、对于新鲜事物的探索和悬尾等抑郁症动物实验中，间接观察FH/Wjd大鼠与正常大鼠不同环境条件下抑郁症的表现。发现FH/Wjd大鼠体内的菌群结构与对照组不同。在强迫游泳实验中，FH/Wjd大鼠在水中的停留时间明显长于对照组。在蔗糖偏好实验中，其对于蔗糖的偏好率也明显低于正常鼠。显示肠道菌群改变会导使大鼠出现抑郁症状，主要表现为对周围事物冷淡和对自身的求生欲降低。

综上，失调的肠道菌群产生的信号可通过激活NF-κB通路使中枢神经损害、活化海马NLRP3炎症复合体与调控CX3CR1基因的表达水平等方式来影响机体海马与情绪相关的调节功能，并出现抑郁。

3 益生菌对菌群的调整，改善抑郁症

炎症因子表达通路被肠道菌群阻滞时，炎症受到抑制，可达到治疗目的。用益生菌治疗结肠炎小鼠，发现NF-κB、P65蛋白表达量显著降低，IκB表达量显著升高，表明了益生菌对NF-κB通路的抑制作用[24]。用益生菌干预NF-κB信号通路，抑制TLR表达，调控IκB的磷酸化和泛素化水平，IκB降解被抑制,NF-κB无法进入细胞核与DNA结合启动下游的基因转录与表达程序。益生菌也能够通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ依赖的信号通路将NF-κB亚基P65从细胞核中分离开，NF-κB通路受限，下游炎症相关基因表达被抑制，致使胃肠道免疫环境得以改善[25]。乳杆菌能够抑制IκB磷酸化，缓解炎症反应，但是这不意味着所有的乳杆菌都能够有上述作用，如乳酸杆菌YIT9029、发酵乳杆菌YIT0159干预了NF-κB通路则加重炎症反应[26]。

利用益生菌限制内毒素等产物的入侵能力，改变了肠道的通透性减轻全身炎症反应，这种炎症反应的减弱同时抑制了HPA轴亢进作用。所以利用益生菌改善抑郁患者中枢神经系统症状和减少神经递质的消耗或增加其利用度来达到治疗目的[27]。研究发现注射了TNF-α的小鼠可能通过影响HPA轴和激活5-HT转运蛋白使小鼠产生抑郁表现。当注射TNF-α抗体之后这些症状有所改善，同时维生素E也可抵抗TNF-α的作用。所以维生素E与TNF-α抗体也许在抗抑郁治疗上可被采用[28]。

综上所述，现在抑郁症群体数量增加且趋于年轻化，利用心理治疗和辅助传统抗抑郁药物治疗不能得到最佳的效果。近年来研究发现肠道菌群与抑郁症相关性中TLR2/4-NF-κB信号通路的炎症机制，HPA轴分泌功能亢进和TNF-α水平升高起到重要作用。给予益生菌和TNF-α抗体后可改善炎症，但其药理作用和不良反应机制尚未完全清楚，故未能被广泛用于抗抑郁症治疗。目前，积极向上乐观的心态、合理膳食结构、持之以恒的锻炼及良好的胃肠道微环境是身心健康与良性循环的重要保障，要从生物-心理-社会相统一的整体层面来提高对该疾病的认知和防治。