重复经颅磁刺激对精神分裂症作用机制及临床应用

肖梦然，叶丽平，史 磊，唐 宏

（1. 赣南医学院2018级硕士研究生；2. 赣南医学院2017级硕士研究生；3. 赣南医学院2019级硕士研究生；4. 赣南医学院人文社会科学学院；5. 赣南医学院第一附属医院心理科，江西 赣州 341000）

精神分裂症是一种持续慢性的精神疾病，约占世界人口比例的1%［1］，具有治愈率低、复发率高的特点，精神分裂症以基本个性、思维、情感、精神活动与环境的不协调为主要特征，除了有典型的阳性症状和阴性症状外，往往还存在着认知障碍［2］。目前常用的治疗方法是使用抗精神病药物，药物治疗虽然可以很好的控制患者的幻觉、妄想等阳性症状，但对于意志减退、快感缺乏、情感迟钝、社交退缩等阴性症状和认知障碍效果不显著［3］，且患者服药依从性低［4］，很难达到好的治愈效果，需要寻找其他辅助治疗方法。

经颅磁刺激（Transcranial magnetic stimulation，TMS）是BARKER 等在1985 年首次使用脉冲磁场直接刺激人体运动皮层的一种物理治疗方法［5］。之后，TMS 在精神科应用越来越多，并广泛应用于神经病学、精神病学等心理领域研究［6］。重复经颅磁刺激（Repeat transcranial magnetic stimulation，rTMS）是在TMS 基础上发展而来，通过脉冲磁场作用于大脑皮质，经诱导产生感应电流，电流经过局部脑区，改变皮质神经细胞的动作电位，从而影响脑内代谢和神经电活动的一项生物刺激技术，可调节不同皮层区域的活动，使用不同的刺激参数可使不同区域的皮层兴奋，进而改善精神分裂症患者不同的症状［7］。既往关于经颅磁刺激研究集中在改善疾病症状方面，其作用机制尚未明确，而精神分裂症阴性症状和认知水平对患者预后有重要影响［8］，因此本文就神经生理机制探讨重复经颅磁刺激对精神分裂症的影响及在临床的应用进行综述。

1 rTMS作用于精神分裂症患者的神经生理机制

rTMS 作用原理是将电流短时间放电到刺激线圈中，产生1.5～2 T 的磁场，这种磁场变化伴随着电场变化致使线圈下皮层组织的膜电位去极化［9］，调节脑兴奋性、皮质连接性和突触可塑性［10］。有研究表明rTMS 可作用于精神分裂症患者的左前额叶区域，而前额叶区域多巴胺的减少、兴奋性降低与精神分裂症患者的阴性症状有关，除了前额叶区域，rTMS还可作用于精神分裂症患者的背侧额叶区域、额顶叶区域，而这2个区域脑功能网络与注意力分配有关，与精神分裂症患者认知损伤有关［11］。PANKOW等研究发现rTMS 可作用于精神分裂症患者的左颞侧区域、左顶叶区域，已知颞、顶叶区域与听觉皮层相关，皮层间的网络连接性降低，导致了精神分裂症的幻听［12］。

但也不能仅根据脑区的激活情况就断定前额叶皮质、背侧额叶、颞叶、顶叶等是rTMS影响精神分裂症所有症状的脑区。rTMS通过影响脑灌注，增加了左前额叶皮层区域的代谢［13］。BARR 等研究发现精神分裂症患者额叶区域的γ 振荡过高，应用高频rTMS刺激患者背外侧额叶皮质区域，能够降低精神分裂症患者额叶区域的γ 振荡，提高精神分裂症患者的认知水平［14］。动物实验研究表明，应用15 Hz rTMS 可调节野生大鼠背侧纹状体和伏隔核中多巴胺释放，并导致额叶皮质中5-羟色胺受体的下调［15-16］，从而改善患者的阴性症状。LEE M 等［17］发现低频rTMS 应用于颞顶叶区域可产生运动诱发电位，使运动电位振幅减小，并使同侧的皮质沉默期延迟。若改变rTMS刺激强度，运动皮质兴奋性也发生改变，在低强度时，皮质内抑制网络的激活阈值低于兴奋性网络。HASAN 等［18］应用10 Hz 刺激患者左背外侧前额叶皮质区域，每周5 次，连续刺激3周，与伪刺激组相比，治疗组左侧海马、海马旁和丘脑前皮质体积增加，进而改善了患者的阴性症状，而以上大脑结构变化和大脑网络连接变化，为研究经颅磁刺激影响精神分裂症的神经机制提供了初步证据。

2 rTMS对精神分裂症患者的临床应用

2.1 rTMS 治疗精神分裂症的阴性症状精神分裂症的阴性症状表现为情感的扁平化、社交退缩和快感缺乏、注意力不集中［19］。有研究发现额顶叶区、额纹状体网络功能失调与精神分裂症的阴性症状有关，具有阴性症状的患者，前额叶区域的兴奋性降低，应用在额叶的rTMS调节了额叶和额纹状体网络区域功能，提高额叶的兴奋性，进而改善精神分裂症患者阴性症状［20］，ALEMAN A 等［21］研究显示rTMS 刺激前额叶皮层对精神分裂症患者的阴性症状具有显著的效果，特别是在大于100%运动阈值的强度，每周超过7 500 r 高频刺激效果更显著，尤其是在病程较短的年轻患者，治疗更显著。这可能和高频重复经颅磁刺激提高刺激区域的脑兴奋性，增加多巴胺释放有关。

KENNEDY N I 等［22］研 究 发 现 与 伪 刺 激 组 相比，rTMS治疗组在精神分裂症患者左前额叶皮质区域，刺激频率＞10 Hz，运动阈值强度为110%，持续治疗3周以上可明显改善精神分裂症患者的阴性症状，HASAN 等研究也有类似结论，对73 例以阴性症状为主的精神分裂症患者左背外侧前额叶应用rTMS刺激频率10 Hz，每周5 次，持续刺激3 周，与伪刺激组相比，效果显著［18］，这可能和增强了神经可塑性有关。重复经颅磁刺激通过调节脑兴奋性、神经可塑性治疗精神分裂症患者的阴性症状。

2.2 rTMS 治疗精神分裂症的认知障碍认知障碍是精神分裂症的核心症状之一［23］，表现在工作与学习记忆、决策能力及执行功能的损害。精神分裂症患者的认知障碍在整个病程中会造成大脑功能和结构的变化［24］，它的产生和多巴胺神经元活动受前额叶皮层的兴奋和抑制调节有关。BARR MS等［25］应用20 Hz rTMS 刺激患者左右前额叶皮质，持续治疗4 周，检测患者口头工作记忆的n-back 准确度平均变化情况。与对照组相比，rTMS 能将n-back目标精确度提高至与健康对照组的性能水平相当，此研究提供了rTMS 治疗精神分裂症中工作记忆疗效的最佳证据。MOGG A 等［26］研究发现应用10 Hz rTMS 刺激患者左侧背外侧前额叶，持续治疗10 天并在2 周后对患者随访发现，对认知功能可以产生积极的影响，特别是对延迟回忆和执行功能的影响，而执行功能和延迟回忆均和背外侧前额叶有关。COHEN E 等［27］研究发现应用20 Hz rTMS 刺激可使患者神经心理学评分普遍得到改善。有学者报告显示rTMS 刺激患者背外侧前额叶区域可改善其执行功能，并不会产生负面认知效果［6］。事实上，前额叶皮层中的激活可通过rTMS调节多巴胺释放，提高皮层兴奋性，这可能是治疗精神分裂症患者认知缺陷的基础。

3 小结与展望

rTMS广泛应用于精神疾病的治疗，有研究显示rTMS 刺激患者颞顶叶区可治疗精神分裂症患者的幻听症状，刺激患者额叶区可改善患者的阴性症状和认知情况。这些都与大脑相关区域功能激活有一定关系，且已经得到了神经影像学的支持，经颅磁刺激对精神分裂症治疗效果是可以肯定的，尚存在一些问题与思考。目前，经颅磁刺激仪治疗精神分裂症应用不同的刺激方法带来的效果不同，进而影响rTMS 治疗效果。ZHUO K 等［28］应用20 Hz rTMS 对有阴性症状残留的精神分裂症患者左背外侧前额叶进行为期4 周的治疗发现，与伪刺激组相比，显著改善了患者的阴性症状，而认知功能无明显变化，这可能与治疗阴性症状和认知障碍的参数不同有关，HASAN A 等［29］应用10 Hz rTMS 对有阴性症状残留的精神分裂症患者左背外侧前额叶进行为期3 周的治疗发现，与伪刺激组相比，患者的认知障碍无明显改善，这可能与刺激时间过短有关，也可能与经颅磁刺激并不能改善精神分裂症患者的认知障碍的全部方面有关，与刺激脑区不同有关。JIANG Y 等［30］通过分析报告，当刺激总脉冲数＜30 000，高频rTMS 刺激左背外侧前额，可改善精神分裂症患者的认知障碍，特别是工作记忆。此外，高频rTMS 对工作记忆和语言功能具有持久影响，随访发现高频rTMS刺激可提高患者工作记忆水平，改善患者言语流畅程度。

还存在一些其他可能影响rTMS疗效的因素：联合药物治疗、心理治疗及其他可能刺激大脑的疗法。因此，未来可进行关于rTMS作用于精神分裂症的基础研究，进行精神分裂症患者个体差异化研究。对残留不同症状的精神分裂症患者确定特定的靶点位置，使用不同刺激频率、不同的治疗时间、延长对患者的随访时间，进行关于重复经颅磁刺激治疗精神分裂症患者的大样本纵向研究，进一步明确重复经颅磁刺激对不同个体的效应，进一步了解rTMS 对精神分裂症不同症状的作用机制。也可进行作用于精神分裂症的神经回路研究，通过局部神经调节使重复经颅磁刺激更好的发挥临床疗效。