子宫血管周上皮样细胞肿瘤伴骨转移病例报道并文献复习*

王凤华，成 磊，张培海，梁伟峰，韩彩霞

[山东大学齐鲁医院(青岛)，青岛 266035]

1 病例简介

患者，女，42岁，因“下腹痛3年，加重1年”于2017年5月19日收入院。患者曾行子宫下段剖宫产+子宫肌瘤切除术手术。妇科检查：外阴正常，阴道通畅，宫颈光滑，有举痛及摇摆痛；宫体前位，如孕2个月大，有压痛；左附件区增厚，有压痛及反跳痛，右附件区增厚，有压痛及反跳痛。妇科B超：子宫前位，大小10.6cm×7.8cm×6.6cm，形态规则；宫体上段右后壁探及大小约4.6cm×3.4cm肌核回声，部分外凸；子宫内膜厚约0.8cm，回声欠均质；IUD移位于宫底前壁肌层；左附件区探及大小约7.5cm×2.8cm低回声包块，呈条索状，与子宫紧贴粘连，其内见丰富血流信号，盆腔内探及游离液性暗区，范围约7.8cm×2.9cm，透声可，内见条索样高回声。初步诊断：腹痛原因待查?盆腔包块；慢性盆腔炎急性发作；子宫肌瘤；宫内节育器移位。入院后给予抗生素抗感染治疗，盆腹腔CT：腹腔及腹膜后略大淋巴结，多骨高密度灶，成骨性骨转移可能，子宫及双附件不规则增厚、密度混杂，恶性肿瘤可能，子宫节育器移位。PET-CT：右附件区多房性囊实性低密度影，考虑恶性肿瘤；盆腔腹膜增厚，考虑腹膜转移；全身骨骼多发转移瘤；子宫肌瘤；结节性甲状腺肿。2017年6月1日行腹腔镜探查术，术中见：子宫与大网膜致密粘连，分离粘连后见子宫增大，表面血管怒张、质软，双侧输卵管外观未见明显异常，卵巢外观正常，肠管表面、腹膜表面、肝脏、膈下等未见明显病灶。行子宫+双侧输卵管切除术+双侧卵巢剖视探查术，台下剖视子宫见：子宫内膜光滑，肉眼未见异常病灶，肌层见1枚圆形节育器。术中快速病理回示：子宫良性间叶性肿瘤，上皮样平滑肌瘤或伴性索样结构的子宫肿瘤；子宫腺肌病；增生期样子宫内膜；慢性子宫颈炎；双侧输卵管慢性炎。钳夹右侧卵巢，沿卵巢纵轴切开，未见明显异常。术后常规病理回示：(子宫)血管周上皮样细胞肿瘤(uterine perivascular epithelioid cell tumor PEComa)，低级别，肿瘤边界不规则，局灶呈浸润性生长，部分区域近浆膜。免疫组化：CD99(+)，CD56(+)，SMA(+)，Desmin(+)，caldesmon(灶+)，ER(+)，PR(+)，D2-40(灶+)，HMB45(+)，CR(-)，CKpan(-)，inhibin-a(-)，CD10(-)，p63(-)，S-100(-)，melan A(-)。与患者家属沟通病情后于2017年6月15日行腹腔镜下双侧卵巢切除术+腹膜活检术。术后病理：双侧卵巢组织显著水肿并发多发包含囊肿及囊状卵泡，部分卵巢组织显示出血性梗死；腹膜纤维性增生伴肉芽组织形成。术后患者家属拒绝化疗，给予口服中药、钙剂及止痛药物对症支持治疗。现已随访41个月，患者偶有乏力，B超示盆腹腔无包块，肿瘤标志物CA125、HE4正常，现口服中药治疗中。

2 讨 论

PEComa是一种间叶组织肿瘤。共同表达黑素细胞和平滑肌细胞标记，细胞呈上皮样梭形，胞浆丰富、透明样、嗜酸性，排列在血管周围。1943年Apitz等首先在肾血管平滑肌脂肪瘤中发现这些细胞，并将其定义为“异常的成肌细胞”。1992年Bonetti等首次使用了“血管周上皮样细胞”一词。2002年世界卫生组织(WHO)软组织肿瘤新分类中将PEComas定义为“一种在组织学和免疫表型上具有血管周上皮样细胞特征的间质肿瘤”。其家族成员包括肾及肾外血管平滑肌脂肪瘤，肺及肺外部位的透明细胞瘤，淋巴管平滑肌瘤病，镰状韧带/肝圆韧带的透明细胞黑色素细胞性肿瘤和少见的发生于胰腺、直肠、腹膜、子宫、皮肤、四肢、乳腺、骨、心脏以及中枢神经系统等部位的透明细胞肿瘤，这些部位的PEComas称为非特殊类型的PEComas(PEComasNOS)。PEComas的发病中女性多见。研究发现，女性与男性的总体比例接近7∶1。即使排除发生在性别特定部位(如子宫、前列腺)的肿瘤，女∶男比例仍是4∶1。

PEComas的细胞起源有多种假说。Stone等认为PEC源自原始的平滑肌表型的成肌细胞，可发生分子改变，从而导致黑色素生成和表达黑素细胞标记物。通过对肾脏AML细胞的超微结构和免疫组化分析发现，PEComas细胞具有平滑肌细胞的特征。Fernandez-Flores等认为PEC可能来源于未分化的神经嵴细胞，这些神经嵴细胞可能表达平滑肌和黑素细胞表型。有3种原因可支持这一假设：神经嵴细胞可表达许多典型的肌细胞或黑素细胞标记物；来自神经嵴的细胞在人体组织中广泛存在，这可解释PEComa在多个体细胞和内脏部位的发展趋势。Ardeleanu等认为PEC起源于端粒细胞，因在许多PEComa中发现了端粒细胞标记物(S-100,CD34,VEGF,SMA,Vimentin)为阳性。Liu等最近提出PEC可能来自间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)，因其表达MSCs典型的表面蛋白，如CD29和CD44。

研究发现，约10%的PEComas与结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)有关。TSC与TSC1或TSC2突变相关，TSC1和TSC2作为异二聚体相互作用，抑制了mTOR(哺乳动物雷帕霉素复合体1的靶点)通路的机制靶点。在肾血管平滑肌脂肪瘤中发现TSC1和TSC2突变分别导致错构瘤蛋白和结节素蛋白的生成受损，激活mTOR通路，导致细胞生长和增殖。TSC2的杂合性缺失比TSC1的杂合性缺失更常见。对具有ER阳性LAM的TSC2缺陷小鼠的研究表明，肿瘤细胞存活率、循环中的细胞数量以及肺转移数量增加了5倍，原因可能是在TSC突变的情况下，雌激素可能使丝裂原激活的激酶途径失活，导致肿瘤活性增加。另有研究发现，TFE3基因重排与PEComas发生有关。TFE3基因融合的病例中患者多为年轻女性，与结节性硬化症无关联。而且TFE3基因重排的PEComas表现出远处转移行为。

免疫组化显示，PEComas肿瘤黑素细胞标记中在所有病例中均表达HMB-45，约80%的肿瘤Melan-A为阳性。在平滑肌细胞标记物中，平滑肌肌动蛋白、肌动蛋白和结蛋白分别为84.6%、66.7%和55.6%。Jennifer等研究发现，每个PEComa至少有一种平滑肌细胞标记物阳性，其中平滑肌肌动蛋白最常见，其次是desmin和h-caldesmon。

Folpe等研究26例发生在软组织和妇科生殖器的PEComas时将其分为良性、恶性潜能未定和恶性三类。认为肿瘤直径>5cm；浸润性生长；高度核异型性和富于细胞；坏死、核分裂相>1/50个高倍镜视野及血管侵犯；具备以上指标中的2项或更多的考虑为恶性。恶性潜能未定的PEComas为瘤细胞仅显示多形性/多核状巨细胞或仅为肿瘤直径>5cm，而无其他组织学异常；良性PEComas为肿瘤直径<5cm，且无其他组织学异常。2014年该分类由Schoolmeister等修改为当有4个不良预后指标(肿瘤大小≥5cm、核分裂相≥1/50HPF、高度核异型性、坏死和淋巴血管侵犯)以上时，认为该肿瘤为恶性肿瘤。如果肿瘤没有任何恶性的标准，它被归类为良性病变。如肿瘤仅具备1～3个特征，则很难预测其行为。另一方面，Bleeker等认为，原发肿瘤>5cm和有丝分裂率高(大于1/50HPF)是复发相关的高危因素。

子宫PEComa是PEComas-NOS的常见部位之一。子宫PECmas的发病年龄为9～79岁，平均年龄为47.9岁，中位发病年龄为44岁。子宫PEComas没有特殊的症状或体征，影像学表现也不典型。主要表现为异常阴道出血、盆腔包块、腹痛和压迫综合征等。常误诊为子宫的其他疾病。组织病理学检查是诊断子宫PEComas的金标准，影像检查用来定位和分期。大多数子宫PECmas的临床过程是良性的，恶性肿瘤是罕见的。子宫恶性PEComa最常见的转移部位是肺，其次是肝、腹膜等。PEComas转移至卵巢者少见，仅有6例报道，其中大多数与结节性硬化症有关。目前未见报道有骨转移者。

子宫双附件切除+切缘阴性是目前治疗生殖道PEComas的主要方法。有生育要求的良性或恶性潜能未定的PEComas患者，可行单纯肿瘤切除术，术后密切随访。完整切除肿瘤组织是病理学评估疾病预后的重要危险因素。子宫PECmas是间叶性的肿瘤主要以血管转移为主，降低了淋巴结切除术治疗的价值。对于有高危因素的子宫PEComas的患者术后采取多种治疗策略包括放疗和化疗。但是放疗和化疗在子宫PEComas中的疗效不确定。Sanfifilippo等报道以吉西他滨为基础的方案与蒽环类药物治疗方案的结果相同。mTOR抑制剂可用于治疗恶性子宫PEComas。虽然关于mTOR抑制剂治疗的证据很少，但是病例报告中显示患者可很好地耐受mTOR抑制剂副反应，而且副反应往往是短暂的，毒性是有限的。Kristen等报道了3例应用mTOR抑制剂治疗恶性PEComas患者，其中2例治疗期间疾病无进展及复发。Sanfifilippo等报道8例子宫PEComas患者应用mTOR抑制剂中1例疾病得到缓解，3例疾病稳定。Fang等应用血管内皮生长因子抑制剂联合mTOR抑制剂治疗1例恶性子宫PEComas肾转移的患者，6个月后疾病缓解。这表明VEGFR抑制剂联合mTOR通路抑制剂可能是治疗恶性PEComa的有效方案。部分学者认为，PEComas在女性患者中多见，可能与雌激素有关，因此芳香化酶抑制已被用在淋巴管平滑肌瘤病的治疗中，但在子宫PEComas中未见报道。

子宫PEComas预后与其组织学表现关系密切，良性PEComas预后好，恶性PEComas易出现局部复发和远处转移，预后较差。由于PEComas为潜在恶性的肿瘤，即使为良性，也有复发的可能。Folpe等报道PEComas局部复发和转移的概率分别为8.7%和20.3%。术后应定期复查盆腔彩色超声，必要时行胸腹部及盆腔CT及PET-CT检查。由于PEcoma属于较为罕见的肿瘤,临床资料较少,需进一步研究其生物学行为及有效的治疗方式。无论采用何种治疗方案，应长期密切随访。