成纤维细胞生长因子19在肥胖和糖尿病中的作用

张艳君 李桂梅

1山东大学附属省立医院儿科内分泌综合科，济南250021；2滨州医学院附属医院儿科256603；3山东第一医科大学附属省立医院儿科内分泌综合科，泰安271016

0 引 言

目前，糖尿病及其相关的代谢性疾病在世界范围大流行，发病率呈逐年上升趋势。不同类型糖尿病的共同特征是高血糖，以及在长期高血糖条件下导致的并发症，但目前对于糖尿病及其并发症的防治尚未取得令人满意的成果。近年的研究结果表明，成纤维细胞生长因子19（fibroblast growth factor 19，FGF19）在肥胖和糖尿病及其并发症中具有重要作用，本文对其进行综述，以期为肥胖和糖尿病及其并发症的防治提供新策略。

1 FGF19的生物学特性

FGF19是一种非典型的FGFs，与FGF21和FGF23同为内分泌FGFs。FGF19的啮齿动物同源基因被命名为FGF15，由于FGF15和FGF19能同时激活人和鼠成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptors，FGFR s），因此为研究外源性FGF19对鼠体内代谢的影响提供了一个模型系统[1-2]。FGF19与酪氨酸激酶受体FGFR3c或FGFR4结合，介导其内分泌功能，且其必须与跨膜糖蛋白克洛索基因家族（Klotho）结合，才能发挥内分泌激素的调节作用[3-5]。Klotho家族分为α-Klotho和β-Klotho，FGF19和FGF21均通过与β-Klotho结合来发挥作用，且两者与β-Klotho的结合位点相同。虽然Klotho蛋白作为主要的高亲和力结合位点与FGFs结合，但FGF19和FGF21的细胞活性不仅取决于它们与Klotho蛋白的亲和性，还取决于FGFs与FGFRs之间、FGFRs与Klotho之间的相互作用，以及酪氨酸激酶活化FGFRs的活性[6]。

2 FGF19的分泌调节

FGF19（人类）/FGF15（小鼠）是一种胃肠内分泌激素，在回肠上皮细胞中表达，胆汁酸作用于法尼酯X受体（farnesoid X receptor，FXR）诱导其表达[7]。生理状态下，FGF19遵循昼夜节律，餐后胆汁酸诱导FXR活化后FGF19分泌增加[8]。健康成年男性禁食40 h可增加FGF19的分泌，且这种分泌是依赖胆汁酸的[9]。在肝脏中FGF19与FGFR4结合可刺激肝细胞增殖和糖原合成，减少胆汁酸和甘油三酯合成[10-11]。敲除小鼠FGFR4基因后肝脏胆汁酸分泌增加，进一步诱导小鼠肠道内FGF15的分泌[12]。向食蟹猴体内注射抗FGF19单克隆抗体阻断FGF19-FGFR4信号通路，胆汁酸分泌亦会增加[13]，这与上文敲除小鼠FGFR4基因的效果相同。以上结果提示胆汁酸能促进FGF19的表达，而FGF19、FGFR4对胆汁酸的分泌又具有负反馈抑制作用。另外脂溶性维生素和胆固醇也可调节FGF19的表达[14-15]。

3 FGF19与肥胖

肥胖是2型糖尿病的危险因素，控制体质量成为预防2型糖尿病的有效策略。研究结果表明，FGF19有助于降低体质量，其在小鼠肝脏、脂肪组织中作用无需β-Klotho参与，而是通过作用于神经系统，介导其对体质量、循环葡萄糖和肝脏甘油三酯水平的长期影响[16]。另外血清FGF19水平与内脏脂肪堆积程度、体质量、体质量指数、腰围、臀围等呈负相关[17-18]。FGF19还可影响人体胆固醇的代谢，FGF19类似物促进高密度脂蛋白生物合成和肝胆固醇排出，对控制体内胆固醇平衡具有重要作用[19]。FGF19通过影响葡萄糖、甘油三酯、胆固醇水平降低体质量。肥胖对FGF19水平亦有影响，肥胖可导致基础循环FGF19水平显著降低[20-22]。胃旁路手术和套筒胃切除术均为有效的减肥方法，可持续减轻体质量、改善2型糖尿病，术后3 d FGF19水平显著升高，这与短期升高的胆汁酸有关[23]。通过手术方式减肥后血清FGF19水平升高，而FGF19是减肥手术有效的一种潜在的治疗分子标志物；以胆汁酸信号通路FXR和下游介质FGF19为靶点，有望成功治疗肥胖和2型糖尿病[24]。FGF19的抗肥胖作用发生于缺乏产热蛋白解偶联蛋白1的情况下，提示外源性FGF19降低小鼠体质量的主要途径并非增加脂肪组织能量消耗，而是通过抑制胆汁酸合成和减少脂质吸收实现的[25]。非酒精性脂肪性肝炎患者服用FGF19类似物（NGM282）后，肝脏脂肪含量和组织学水平迅速、平稳、持续降低，获得了与减肥手术相同的减肥效果，但对患者创伤更小，有望取代手术，成为非酒精性脂肪性肝炎治疗的新策略[26-27]。

肥胖引起的脂肪异位沉积会导致线粒体功能障碍、氧化应激和炎症，从而影响骨骼肌的生物功能，并恶化肥胖对身体的影响[28-29]。过量棕榈酸盐导致分化过程中的小鼠成肌细胞C2C12肌管萎缩和线粒体介导的凋亡途径激活，同时抑制葡萄糖摄取和诱导胰岛素抵抗；FGF19可逆转上述损害，提高胰岛素敏感性，其通过保护线粒体超载和细胞凋亡以及维持正常的胰岛素信号通路，防止过量棕榈酸盐诱导的C2C12细胞功能障碍[30]。另外，FGF19可增加多种线粒体生物调节因子，如过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator-1α,PGC-1α）、核呼吸因子-1、线粒体转录因子A和抗氧化反应调节因子血红素加氧酶的信使RNA和蛋白表达水平，其可能通过腺苷酸活化蛋白激酶/PGC-1α途径促进线粒体生物合成和抗氧化反应，减轻棕榈酸诱导的线粒体功能障碍和氧化应激，因此FGF19可能是肥胖对骨骼肌影响的潜在治疗靶点[31]。

4 FGF19与糖尿病

4.1 FGF19与β细胞功能和胰岛素敏感性

胰岛素抵抗和胰岛β细胞缺陷是糖尿病的主要致病机制，由此可引起微血管病变和心血管疾病。2型糖尿病患者的血清FGF19水平、胰岛素分泌敏感指数均低于健康对照者，且两者具有相关性，证实糖尿病患者血清FGF19水平与内源性β细胞功能密切相关，FGF19可能是β细胞功能障碍的主要保护因子[32]。FGF19还具有增加胰岛素敏感性的作用[33]。FGF19在发挥急性胰岛素增敏作用时需脂肪组织中的β-Klotho参与，FGF19直接作用于脂肪组织，提高整个机体对胰岛素的敏感性[16]。

4.2 FGF19的降血糖作用

文献报道，血清FGF19水平与葡萄糖代谢效能正相关，与肝脏葡萄糖生成负相关，且这种作用不依赖胰岛素，FGF19水平降低可促进空腹血糖升高[34-35]。2型糖尿病患者及妊娠糖尿病妇女的血清FGF19水平均低于健康对照者[36-37]。而敲除小鼠FGFR4基因可诱导小鼠肠道内FGF15（人FGF19同源）分泌增加，进而改善胰岛素抵抗和葡萄糖代谢[12]。

1型糖尿病的本质特征是胰腺β细胞破坏和胰岛素缺乏。FGF19可刺激肝脏蛋白质和糖原的合成，达到降血糖的目的，且该作用与胰岛素的活性无关，而是通过有丝分裂原活化蛋白激酶信号通路激活蛋白质翻译机制并刺激糖原合成酶的活性；小鼠缺乏FGF15（人FGF19同源）则无法维持正常血糖浓度和正常餐后肝糖原含量，FGF19治疗缺乏胰岛素的糖尿病动物，能恢复糖原合成、降低血糖，因此FGF19激活了一个重要的生理性、非胰岛素依赖性内分泌通路调节肝脏蛋白质和糖原代谢[38-39]。Perry等[40]向1型糖尿病清醒大鼠模型的侧脑室注射重组FGF19后，大鼠血浆促肾上腺皮质激素和皮质酮浓度降低，肝脏葡萄糖生成量、肝脏乙酰辅酶A含量和全身脂质代谢均降低60%，证实抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，进而降低肝脏乙酰辅酶A含量是FGF19在1型糖尿病啮齿动物中发挥急性、非胰岛素依赖性降糖作用的具体机制。Wean和Smith[41]进一步研究发现，中枢副交感神经回路为FGF19的新靶点，FGF19可改变迷走神经的兴奋性，产生降血糖作用。

4.3 FGF19与糖尿病并发症

4.3.1 FGF19与糖尿病性心肌病

糖尿病性心肌病是糖尿病的严重并发症，活性氧类产生的氧化应激在糖尿病性心肌病的发展过程中起着重要作用。研究结果发现FGF19通过刺激红系衍生的核因子2相关因子2（Nrf2）的表达、腺苷酸活化蛋白激酶信号通路减少活性氧的产生，从而诱导抗氧化反应[42]。FGF19还可通过抑制糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β）活性和促进Nrf2-抗氧化反应元件信号的激活，减轻缺氧和复氧诱导的心肌细胞凋亡和氧化应激[43]。上述结果提示FGF19具有抗氧化和减轻缺氧导致的心肌细胞损伤作用。在糖尿病性心肌病中，线粒体脂肪酸氧化占据了葡萄糖氧化的主导地位，导致代谢紊乱。FGF19作为一种新陈代谢调节剂，通过改善糖尿病心肌细胞的能量代谢发挥保护糖尿病心肌细胞的作用，其可促进糖尿病小鼠心脏对葡萄糖的摄取并减少对脂肪的利用[44]。机制研究结果显示，FGF19通过上调PGC-1α的表达防止糖尿病心肌功能障碍和改善线粒体功能，而小干扰RNA沉默PGC-1α的表达减弱了FGF19对线粒体功能和能量代谢效率的影响，表明FGF19能提高线粒体的能量代谢效率，进而可能增强糖尿病心脏的心肌收缩力；PGC-1α负责FGF19的激活，其可能是治疗糖尿病性心肌病的一个靶点[44]。无论是否患有2型糖尿病，FGF19与稳定型冠心病患者发生不良心血管事件有关，FGF19与脂联素、脂肪酸结合蛋白、临床危险因素一并构成年龄-生物标志物-临床风险因素模型，为预测主要不良心血管事件提供了最有效的方法[45]。

4.3.2 FGF19与糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见的微血管并发症之一，90%的糖尿病患者最终将出现此并发症，造成视力障碍，甚至失明。对糖尿病视网膜病变的研究主要集中于视网膜的脉管系统，但新近的研究结果表明，神经视网膜也参与其中。氧化应激和局部炎症改变在视网膜病变的发病机制中发挥重要作用，但活性氧类的来源尚不清楚。Du等[46]发现糖尿病小鼠视网膜中的大部分氧化应激来自神经光感受器细胞，消除这些细胞可抑制氧化应激和炎症变化，提示神经细胞启动了糖尿病视网膜病变血管损伤的机制，光感受器是糖尿病小鼠视网膜产生超氧化物的主要来源，针对感光氧化应激的药物可为糖尿病视网膜病变提供一种独特的治疗方法。在人视网膜早期发育过程中，FGF19与视觉系统同源盒2（VSX2）基因具有协同作用，可促进多能干细胞模型中神经视网膜和视网膜色素上皮的生成、分化，有可能起到调节早期视网膜发生和减轻VSX2基因失活引起的眼部缺陷的作用[47]。FGF19在体外对成年哺乳动物视网膜感光细胞具有维持其表型和存活的生理作用，可用作视网膜神经保护剂[48]。以上研究结果提示FGF19可能在糖尿病视网膜病变的发生发展过程中起保护性作用。

4.3.3 FGF19与糖尿病肾病

糖尿病肾病也是相对较常见的微血管并发症，其患病率随病程的延长而增加，主要表现为肾小球过滤异常、微量白蛋白尿、自噬、肾小球基底膜增厚、细胞外间质蛋白引起的纤维化和系膜细胞肥大。75%的糖尿病肾病患者为1型糖尿病[49]。这可能与1型糖尿病患者发病年龄早、病史长有关。在糖尿病肾病发病过程中，微血管功能障碍和高血糖形成恶性循环逐渐促进病程进展[50]。研究结果表明，慢性肾病患者的血清FGF19水平高于健康对照者，这可能与脂类和碳水化合物的代谢有关，血液透析和肾移植可降低慢性肾病患者的血清FGF19水平[51]。血液透析患者的血清FGF19水平比健康对照者高1.5倍[52]。但目前的研究结果尚不能表明FGF19是促进还是延缓糖尿病肾病的进程。

5 结语

FGF19在从胎儿形态发生到组织器官生长过程中均发挥着重要作用，FGF19的生物学特性为其成为新的代谢类药物提供了可能[53]。越来越多的研究结果表明，以FGF19为基础的药物能有效治疗血脂异常、肝脂肪变性和胆汁酸相关性肝损害，然而在啮齿类动物和非人类灵长类动物中观察到的抗糖尿病作用，尚未在人体研究中重现，这可能与不同物种之间FGF19/FGF15受体存在差异有关[54]。加之人体较为复杂，受多种病理状况的影响，如肥胖和炎症均与β-Klotho表达减少有关，这可能限制了FGF19的反应性[55]。此外FGF19表达过高也会对机体产生不利影响，有时与肿瘤性疾病有关，如2型糖尿病患者的FGF19与总胆汁酸同时升高，可能预示肝细胞性肝癌的发生[56]。总之，FGF19的具体作用尚待继续深入研究，趋利避害，努力探索出预防和治疗糖尿病及控制其并发症的新策略。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突