聚类肽高分子材料结构与应用

邹 丹

（武汉职业技术学院 湖北 武汉 430000）

1 引言

N-取代的甘氨酸低聚物（也称为类肽）代表了一类通用肽，可以模拟生物分子现象研究中使用的高分子材料。肽具有吸引力的至少三个原因：可以容易地合成；水解蛋白的稳定性强；存在于酰胺侧链当中的不是自然存在的官能团。因为类肽具有以上三种特性，类肽可以用于生物检测和生物治疗。近期有关类肽的研究表明，类肽可以作为蛋白质相互作用的抑制剂，还可以在转录因子过程中发挥作用。大多数这些研究涉及拟肽[1]的功能和结构。

在相关应用中表明，类肽具有良好的折叠性能，可以有效确保肽活性。类肽主链的结构和α肽主链的结构刚好相反，类肽并没有氢键供体，也没有响应的手性中心。类肽和叔酰胺异构体组合，增加了肽样链的构象刚性。实现更可预测的类肽折叠的一种策略是在类肽侧链上“重新安装”手性中心或氢键供体。前一种方法对于构建类肽螺旋2特别有用。也就是说，类肽的芳香族或R-手性脂肪族酰胺侧链（包括R-手性）可改善与I型多脯氨酸螺旋连接的螺旋构象。每次旋转均可以形成c锐度，具有式酰胺键以及三个残基。

类肽的旋转已经通过实验得到证明，根据有关计算和特性进行表征。通常情况下类肽的螺旋特性可以利用192、202和218nm的诊断CD光谱法进行鉴定。根据对组成不同、长度各异的Nspe型低聚物进行分析可以发现，类肽的旋转具有一定的规律性。也就是说，沿着螺旋的纵向平面延伸的含有50%R手性侧链或“芳族侧链”（即具有周期性图案的三芳族侧链）所形成的低聚物的稳定性最强。当C末端残基为R-手性且寡聚物的长度超过12个残基时，类肽螺旋的稳定更强。已经发现这些规则可用于模仿最近开发的天然R-肽螺旋的各种肽。

2 聚类肽的功能研究

2.1 阿尔茨海默病的诊断

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病和痴呆症。目前不清楚阿尔茨海默病的致病机理，但是却知道该疾病与β-淀粉样蛋白（Ab）存在着一定的联系。淀粉样蛋白前体蛋白通过裂解产生长度不一的肽，这些肽在阿尔茨海默病患者的脑袋里面聚集，最终产生不具有溶解性的斑块。阿尔茨海默病的诊断基础就是患者脑袋里的斑块如何识别和神经原纤维缠结和神经元丢失。目前，有关研究却得出溶解性比较小的淀粉样蛋白的低聚物更可能引起阿尔茨海默病。然而，涉及AD病因的低聚物到底是什么物质依然难以确定，目前还没有相关物质的定义和化学组成。阿尔茨海默病的标志之一是大脑材料中含有Ab42的噬菌斑的存在。此外，Ab42似乎易于产生淀粉样蛋白，虽然它的浓度更低，但是却是更加的常见。阿尔茨海默病相关的早老素的突变，会提高Ab42切割产物的产生量。淀粉样蛋白肽在阿尔茨海默病中的作用由其他的研究发现：阿尔茨海默病介导的细胞毒性寡聚物由Ab42 4肽组成。虽然这种低聚物的结构和组成还不了解，但是相关研究却表明聚集的蛋白质存在很多结构特性。比如，由不同蛋白质组成的淀粉样蛋白原纤维具有相似的β交叉结构，可用于检测和聚集许多化合物（例如硫黄素T）的结合。因此，扎克曼及其同事开发了许多簇肽，它们能够从血浆中选择性捕获Ab42，以早期诊断阿尔茨海默病。Ab寡聚体陷阱的合成是通过将硫醇衍生物ASR1与动态羧酸球M270通过马来酰亚胺化学反应进行化学偶联以产生聚集体特异性试剂1（ASR1）的珠子来进行的。ASRI序列衍生自具有强聚集能力的游戏对象肽。ASR1可以从通常含有过多皱纹游戏体的溶液中去除少量不溶性团聚低聚物。由于淀粉样蛋白聚集体具有相似的反式-β叶结构，因此它们共享一个构象表位，可以通过构象特异性抗体与淀粉样蛋白结合分子（例如凝集和硫代黄素T）结合。结果表明，ASR1比特定于游戏体聚集体的抗原决定簇更可能识别聚集蛋白的常见结构性抗原决定聚合[2]。

2.2 表面活性蛋白C的仿生合成

新生儿的呼吸窘迫综合征的治疗中应用外源性肺表面活性剂，能够较大程度上改善新生儿的存活率。虽然动物表面活性剂具有一定的效果，但是在其使用过程中还是存在着一定问题。因而促进了合成表面活性剂配方的深入研究。然而，目前还没有有效的表面活性剂合成配方能够发挥天然表面活性剂的临床效果。这主要是由于在先前的合成制剂中缺少肺表面活性剂疏水蛋白SP-B和SP-C的类似物，可以发挥出很重要的作用。所以，最新的研究更倾向于合成表面活性剂的研究和开发，具体包含疏水蛋白和模仿肺表面活性剂的合成肽。虽然SP-C结构看起来并不复杂，但是SP-C具有较低的吸水性、结构很不稳定，要制造有效的SP-C类似物非常复杂。受自然界的启发，两种具有研究价值的仿生合成方法已经产生了通过有效设计的生物聚合物，可以模仿出SP-C很多的分子特性。方法一利用详细的SP-C结构活性关系以及氨基酸的有关折叠趋势来生产SP-C33肽类似物。在SPC33中，所讨论的亚稳态多价螺旋已经被结构更加稳定的多亮氨酸螺旋取而代之，该结构包含位置适当的正电荷以防止团聚。SP-C33具有稳定的结构，消除了结合天然蛋白质的趋势。方法二具有同样的设计考量，但是为了避免出现SP-C的上述问题，采用了多取代的非天然甘氨酸或“类肽”支架。可以在主链上增添特别的仿生侧链，拟肽模拟获得SP-C的疏水性及其螺旋二级结构。虽然存在着结构上的差异性，但是SPC33和类SP-C蛋白类似物具有SP-C很多关键的特征。仿生的表面活性剂制剂显示出更好的稳定性，更高的生产率并去除了可能的病原污染物，这不仅改善了呼吸窘迫综合征的管理，而且改善了其他呼吸系统疾病，还有助于治疗疾病的潜力[3]。

3 结语

本文对高分子化合物聚类肽的结构特性和医学应用进行了系统的介绍。聚类肽与其他类肽合成物相比具有更好的稳定性，可加工性更强，合成效率更高。同时，聚类肽的主链上没有手性，不存在氢键供体，可以用来进行新材料的研究。类肽属于仿生材料，能够在水里形成特殊的蛋白质状，具有很强的生物活性。聚类肽既具有蛋白质的优点，又具有聚合物的优点，是理想的高功能材料。聚类肽特点明显，通过亚单体化过程将肽材料与来自非常不同的一组侧链官能团（衍生自易得试剂）的精确单体序列簇集的效率。