金刚烷胺联合达灵复治疗帕金森病患者的随机对照研究

邵可可 汝文文

单县中心医院神经内科，山东 274300

老年痴呆症主要包含亨延顿舞蹈病、阿尔茨海默症、帕金森病痴呆、血管性痴呆及路易体痴呆等，流行病学研究显示，85 岁以上老年人群中老年痴呆发病率达40%［1］。老年痴呆患者其疾病进展不仅损害认知功能，通常还伴随明显精神行为异常症状，如大喊大叫、淡漠、焦虑、兴奋及妄想等［2-3］。帕金森病作为临床多见老年痴呆症，其发病率约为（15～328）/10 万人［4］，当前关于患者发病机制尚未完全明确，可能和自身体质、社会及药物等方面有关，患者常表现运动徐缓、静止性震颤及肌肉强直等典型症状。目前临床关于帕金森病无根治疗法，多采用药物治疗，如多巴胺受体刺激剂、左旋多巴、抗胆碱能等，但单一用药疗效不理想，且长期用药易发生效果减弱、不良反应增加等［5-6］，本研究分析金刚烷胺联合达灵复对帕金森病患者精神状态与认知功能的影响，为临床诊疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为随机、对照试验。选取2017 年1 月至2019 年7 月于本院治疗的帕金森病患者122 例，纳入标准：①符合中国帕金森病的诊断标准（2016版）确定的帕金森病诊断标准；②蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分为10～26分；③患者或家属知情并签署同意书。排除标准：①既往有精神病史；②对试验药物过敏者；③合并肾、肝及心等器官功能障碍；④帕金森叠加综合征、帕金森综合征者；⑤经MRI检测，因甲状腺功能低下、脑梗死、正常颅压脑积水、脑肿瘤、多发性硬化等造成认知功能障碍史；⑥酗酒和其他精神药物滥用者；⑦近3个月内采用胆碱酯酶抑制剂类促智药。按随机数字表法将患者分为观察组、对照组各61例，观察组年龄范围59～76岁，年龄（67.50±7.32）岁，男性36 例、女性25 例，病程范围2～8 年，病程（4.10±1.35）年，Hoehn-Yahr（H-Y）分级：Ⅰ级27 例、Ⅱ级19 例、Ⅲ级10 例、Ⅳ级5 例，合并症：高血脂9 例、高血压13 例、糖尿病10例；观察组年龄范围58～78岁，年龄（68.04±7.16）岁，男性34 例、女性27 例，病程范围2～7 年，病程（4.23±1.45）年，Hoehn-Yahr（H-Y）分级：Ⅰ级29例、Ⅱ级20例、Ⅲ级9例、Ⅳ级3例，合并症：高血脂11例、高血压12例、糖尿病11例。两组患者临床资料差异均无统计学意义（均P＞0.05），有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法 对照组行常规治疗，口服金刚烷胺（江苏鹏鹞药业有限公司，国药准字H32023575，规格：0.1 g×100 s），0.1 g/次，2 次/d；口服多巴丝肼（上海罗氏制药有限公司，国药准字H10930198，规格：0.25 g×40 片），0.25～0.75 g/d，小剂量开始，逐渐加量，平均用量0.5 g/d。观察组口服金刚烷胺联合达灵复，其中金刚烷胺用法同对照组，达灵复［恩他卡朋双多巴片（IV），Orion Corporation，批准文号：H20130341，规格：100 mg：25 mg：200 mg×30 片］，1 片/次，3～4次/d。两组患者均连续治疗6个月。

1.3 观察指标 本研究终点指标为患者认知功能与精神状态改善情况，次要终点指标为患者血清指标变化情况。①疗效评估：参考《中国帕金森治疗指南》［7］依据帕金森统一评分量表（UPDRS）评估，疗效指数＝（治疗前得分－治疗后得分）/治疗前得分×100%，疗效指数高于50%为显效，疗效指数高于20%为有效，疗效指数≤20%为无效，有效率为（有效例数+显效例数）/总例数×100%。②治疗前后采用UPDRS 量表［8］评估患者症状情况，该量表包含运动能力、精神、日常生活能力、情感及行为5 项内容，共计100 分，得分越低则症状越轻；简易智能精神状态量表（MMSE）［9］评估患者精神状态，该量表包含计算力、视空间、注意力等7 项内容，共计30 分，评分＞24 分为正常；MoCA量表［10］评估患者认知功能，该量表包含执行功能、抽象思维、定向力、记忆及语言等11 项内容，共计30 分，正常为≥26分。③治疗前后采集患者空腹静脉血，多巴胺（DA）含量为脑电超慢涨落图检测，血清去甲肾上腺素（NE）、脑源性神经营养因子（BDNF）、5-羟色胺（5-HT）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β 为ELISA 法检测，丙二醛（MDA）为硫代巴比妥酸法检测，超氧化物歧化酶（SOD）为黄嘌呤氧化酶法检测，谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）为比色法检测。④记录治疗期间患者不良反应情况，包含血清肌酸酐升高、头痛、皮疹、恶心呕吐、失眠等。

1.4 统计学分析 样本量估算依据王家良主编《临床流行病学》［11］，采用SPSS19.0 统计软件进行数据分析，计量资料（）表示，组间对比采用两独立样本t检验，同一组别治疗前后采用配对t检验，计数资料比率（%）表示，χ2或Fisher确切概率检验，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果情况 观察组有效率为93.44%，高于对照组的78.69%（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果对比

2.2 治疗前后两组患者精神状态、认知功能与症状评分情况 治疗后观察组患者MMSE 评分、MoCA 评分较治疗前、对照组升高，UPDRS 评分较治疗前、对照组降低（均P＜0.05），见表2。

2.3 治疗前后两组患者血清神经递质、氧化应激指标及炎性因子含量情况 观察组治疗后血清GSH-Px、SOD、DA、5-HT、NE、BDNF 含量较治疗前、对照组升高，血清MDA、IL-6、IL-1β 含量较治疗前、对照组降低（均P＜0.05），见表3。

2.4 两组患者不良反应情况 治疗期间观察组皮疹2 例、血清肌酸酐轻度升高1 例、恶心2 例、头痛2 例，总发生率11.48%（7/61）；对照组失眠2 例、恶心2 例、头晕1 例，总发生率8.20%（5/61），差异无统计学意义（χ2＝0.370，P＝0.381）。

3 讨论

帕金森病患者病理表现为黑质致密部多巴胺神经元及含色素神经元丢失，进而造成机体发生姿态（势）步态异常、静止震颤、肌强直、运动迟缓等症状，认知功能障碍主要表征为命名能力、视空间功能、注意力、记忆及执行功能衰退［12-13］。当前医疗手段无法将帕金森病从根本上治愈，其治疗重点为选取适宜药物并配合理疗以控制病情发展，避免出现继发性功能障碍，同时辅助言语训练、运功功能锻炼等，改善患者运动功能、提高生活自理能力。

表2 治疗前后两组患者精神状态、认知功能与症状评分对比（，分）

表2 治疗前后两组患者精神状态、认知功能与症状评分对比（，分）

表3 治疗前后两组患者血清神经递质、氧化应激指标及炎性因子含量对比（）

表3 治疗前后两组患者血清神经递质、氧化应激指标及炎性因子含量对比（）

注：与本组治疗前对比，aP＜0.05；与对照组治疗后对比，bP＜0.05

金刚烷胺为新型多巴胺受体激动剂，对多巴胺受体D2与D3选择性与特异性较高，激活纹状体内多巴胺D2与D3受体，抑制酰基对黑质神经细胞的损伤，并阻止MPP+诱导细胞凋亡，保护多巴胺细胞，同时还可使机体神经末梢多巴胺释放速度加快，摄取多巴胺下降，对晚期患者异动症缓解有利［14-16］。达灵复（恩他卡朋双多巴片（II））为复方制剂，其成分为恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴，有报道称，外源性左旋多巴可经血脑屏障进入脑组织，后经多巴脱羧酶脱羧产生多巴胺，有效控制帕金森症状。但左旋多巴也会被外周组织内儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）及多巴脱羧酶催化，并产生3-氧-甲基多巴与多巴胺［17］。卡比多巴则为外周多巴脱羧酶抑制剂，能够抑制外周左旋多巴转变成多巴胺。恩他卡朋为COMT 抑制剂，可使左旋多巴生物利用度提高，明显延长其血浆半衰期，使脑内DA 含量提升而加强左旋多巴效果，另外，恩他卡朋还能够使左旋多巴用量下降，减少外周性心血管不良反应。联合应用恩他卡朋、卡比多巴及左旋多巴则能够使患者“开”期时间提升，降低“关”期时间，减少精神错乱、运动障碍等毒副影响。

本文研究显示，观察组有效率为93.44%，高于对照组的78.69%，治疗后观察组患者MMSE 评分、MoCA 评分较治疗前、对照组升高，UPDRS评分较治疗前、对照组降低，说明金刚烷胺联合达灵复可有效提升患者疗效，改善其精神状态与认知功能，与岳术义等［18］结果一致，金刚烷胺与达灵复联合应用，可起到协同影响，使药物疗效提升，持续刺激多巴胺，改善患者症状。帕金森病可导致神经免疫炎症反应与氧化应激反应，造成中脑黑质内多巴胺能神经元的损伤与凋亡，中脑-边缘系统、中脑-皮质系统及纹状体内多巴胺含量明显下降。本文研究显示，观察组血清GSH-Px、SOD、DA、5-HT、NE、BDNF 含量较治疗前、对照组升高，血清MDA、IL-6、IL-1β 含量较治疗前、对照组降低，说明金刚烷胺联合达灵复可有效改善患者血清氧化应激、炎性因子与神经递质含量。另外，两组患者不良反应无统计学差异，说明联合用药并未增大患者的毒副作用，金刚烷胺还能够抑制左旋多巴大量形成酰基，提升对多巴胺保护作用。

综上所述，金刚烷胺联合达灵复可有效改善帕金森病患者认知功能与精神状态，其作用可能与恢复血清神经递质含量等有关。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。