艾拉莫德治疗强直性脊柱炎有效性和安全性的Meta分析

熊江彪，余淑娇，陈景，吴锐

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一种侵犯脊柱和关节的慢性炎症性疾病，治疗不及时可致残疾。AS的治疗目前指南推荐使用非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor antagonist，TNF)拮抗剂，对于有外周关节受累者推荐柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SSZ)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)等传统改善病情抗风湿药(conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs,csDMARDs)[1]。艾拉莫德(iguratimod)作为一种新型DMARDs，目前主要用于治疗类风湿关节炎[2]。研究表明艾拉莫德可以抑制白介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、IL-17、TNF-α等炎症因子的产生，而TNF-α正是AS发病机制中的重要炎症因子，同时IL-23/IL-17通路已被证明在 AS 的发病机制中具有重要意义[3-6]，故艾拉莫德可能是治疗AS具有前景的药物。本研究对已发表的有关艾拉莫德治疗AS的随机对照试验进行Meta分析，评估其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：(1)原始资料为已公开发表的随机对照试验，限中英文文献；(2)研究对象为符合1966年或1984年纽约AS分类标准的AS患者[7-8]；(3)试验组为艾拉莫德治疗组，对照组为csDMARDs治疗组，两组均可联合NSAIDs；(4)结局评价指标至少包含下列其中一项：采用视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)的背痛评分、晨僵时间、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数(Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)[9]、强直性脊柱炎功能指数(Bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)[10]、ASAS 20及ASAS 5/6[11]。排除标准：(1)回顾性研究；(2)病例报道；(3)原始数据缺失不全；(4)重复发表。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、Embase数据库、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网全文数据库(CNKI)、万方数据及维普(VIP)等数据库，以“主题词+自由词”的检索方式，英文检索关键词为(ankylosing spondylitis OR spondylitis OR spondyloarthritis OR spondyloarhropathy) AND (iguratimod OR T-614)，中文检索关键词为“强直性脊柱炎”AND“艾拉莫德”， 检索时间均为建库至2020年11月12日。

1.3 文献质量评价和资料提取

2名评价员按纳入排除标准独立进行文献筛选、资料提取和质量评价，对于存在争议的文献则由两名评价员协商决定是否纳入分析。研究采用Cochrane Handbook 5.1风险评估表评价文献质量[12]，文献质量低劣者经评价员协商后可予剔除。

1.4 统计学分析

使用Review Manager 5.3软件进行统计分析。计量资料使用加权均数差(weighted mean difference，WMD)及其95%置信区间(confidence interval，CI)进行分析；计数资料使用优势比(relative risk，RR)及其95%CI进行分析。纳入资料进行异质性检验(采用Q检验)时，若各研究间无异质性(P≥0.1，且I2≤50%)，采用固定效应模型分析;若各研究间存在异质性(P<0.1，且I2>50%)，则采用随机效应模型分析。本Meta分析检验水准为α = 0.05。对某一指标进行合并分析时，若纳入研究数≥5个，则绘制漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献信息基本特征

根据文献纳入及排除标准，符合要求并纳入的文献共4篇[13-16]，均为中文文献。共涉及176例研究对象，使用艾拉莫德治疗的88例为试验组，使用csDMARDs治疗的88例为对照组。文献筛选流程及结果见图1，纳入文献信息的基本特征见表1。

表1 纳入Meta分析的各研究基本特征Table 1 Characteristics of included studies in the present meta-analysis

图 1 文献筛选流程图Fig 1 The flow diagram of included and excluded studies

2.2 文献偏倚风险评价

纳入4篇文献均采用随机分组，但其中仅1篇明确报道了盲法。4项研究均进行了基线可比性分析,提示组间基线无统计学差异。4篇文献结局数据报道均较为完整,无明显选择性结局报告。纳入文献偏倚风险评价结果见图2～3。

图 2 文献偏倚风险图Fig 2 Risk of bias graph of included studies

图 3 文献偏倚风险概括图Fig 3 Risk of bias summary of included studies

2.3 疗效评价

2.3.1 背痛VAS评分

3篇文献报告了治疗前后背痛评分，共纳入126例患者，其中试验组63例，对照组63例。各研究之间无统计学异质性(P=0.40，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，艾拉莫德试验组改善背痛优于csDMARDs对照组，有统计学意义(WMD=1.80，95%CI为1.43～2.17，P<0.000 01)(图4)。

2.3.2 晨僵时间

2篇文献报告了治疗前后的晨僵时间，共纳入86例患者，其中试验组43例，对照组43例。各研究之间无统计学异质性(P=0.44，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，艾拉莫德试验组改善晨僵时间与csDMARDs对照组之间差异无统计学意义(WMD=8.63，95%CI为-0.44～17.70，P=0.06)(图5)。

2.3.3 ESR

2篇文献报告了治疗前后的ESR，共纳入78例患者，其中试验组39例，对照组39例。各研究之间无统计学异质性(P=0.25，I2=24%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，艾拉莫德试验组改善ESR优于csDMARDs对照组，有统计学意义(WMD=14.94，95%CI为6.18～23.70，P=0.000 8)(图6)。

2.3.4 BASDAI

4篇文献报告了治疗前后的BASDAI评分，共纳入134例患者，其中试验组88例，对照组88例。各研究之间无统计学异质性(P=0.17，I2=41%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，艾拉莫德试验组改善BASDAI优于csDMARDs对照组，有统计学意义(WMD=0.80，95%CI为0.49～1.11，P<0.000 01)(图7)。

2.3.5 BASFI

3篇文献报告了治疗前后的BASFI评分，共纳入126例患者，其中试验组63例，对照组63例。各研究之间无统计学异质性(P=0.26，I2=27%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，艾拉莫德试验组改善BASFI优于csDMARDs对照组，有统计学意义(WMD=0.72，95%CI为0.30～1.15，P=0.000 9)(图8)。

图 4 艾拉莫德试验组与csDMARDs对照组比较背痛评分森林图Fig 4 Pooled estimate of the VAS of back pain of iguratimod versus csDMARDs

图 5 艾拉莫德试验组与csDMARDs对照组比较晨僵时间森林图Fig 5 Pooled estimate of the time of morning stiffness of iguratimod versus csDMARDs

图 6 艾拉莫德试验组与csDMARDs对照组比较ESR森林图Fig 6 Pooled estimate of ESR of iguratimod versus csDMARDs

2.4 安全性评价

本文纳入的文献均详细记录了药物不良反应，共纳入176例患者，其中试验组88例，对照组88例。各研究报道的不良反应种类大致相似，常见表现有胃肠道反应、肝功能异常、血液系统损害等。各研究间无统计学异质性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，艾拉莫德试验组较csDMARDs对照组不良反应发生率低(RR=0.43，95%CI为0.26～0.71，P=0.001)(图9)。

图 7 艾拉莫德试验组与csDMARDs对照组比较BASDAI森林图Fig 7 Pooled estimate of the BASDAI of iguratimod versus csDMARDs

图 8 艾拉莫德试验组与csDMARDs对照组比较BASFI森林图Fig 8 Pooled estimate of the BASFI of iguratimod versus csDMARDs

图 9 艾拉莫德试验组与csDMARDs对照组比较不良反应发生率森林图Fig 9 Pooled estimate of the incidence of adverse events of iguratimod versus csDMARDs

3 讨论

AS是一种侵犯脊柱和关节的慢性炎症性疾病，发病机制尚不十分明确，目前认为是由于基因、微生物等相互作用致使成骨细胞的成骨作用大于破骨细胞的骨吸收作用，最终导致关节骨性强直[17]。

在AS炎症发生过程中，TNF-α、IL-1等细胞因子起了重要作用[18]。

目前指南关于AS治疗仍推荐使用NSAIDs和TNF拮抗剂，对于其中有外周关节受累者则推荐使用SSZ、MTX等[1]。艾拉莫德作为一种新型DMARDs，其主要药物作用机制为抑制炎症反应中的细胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等[3]。此外，艾拉莫德还兼具有NSAIDs样作用，可以选择性抑制环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)，从而减少胃肠道不良反应的发生率。因此，近年逐渐有多项研究观察艾拉莫德在治疗强直性脊柱炎中的疗效。

本研究纳入的4项临床研究均为随机对照试验，进行Meta分析后结果显示艾拉莫德治疗强直性脊柱炎，在改善背痛、ESR、BASDAI、BASFI评分方面稍优于csDMARDs，改善晨僵时间与csDMARDs无统计学差别，而不良反应发生率低于csDMARDs，提示艾拉莫德可作为csDMARDs治疗AS的替代选择。

本研究不足之处：目前能检索到的研究文献较少，缺少英文文献，且仅1篇随机对照研究描述了盲法，在一定程度上降低了Meta分析结果的准确性。

综上所述，艾拉莫德联合NSAIDs治疗AS改善临床评价指标稍优于csDMARDs联合NSAIDs，且不良反应发生率低于后者，为治疗AS提供新的药物方案选择，但仍需后期多中心、大样本、高质量的随机对照研究提供充足证据。