外周血Th2细胞升高是哮喘急性加重的敏感指标

张雁林

根据全球哮喘倡议(global initiative for asthma,GINA)的定义，哮喘急性加重是指哮喘症状逐步加重或肺功能明显下降，是导致医疗费用增加的重要驱动因素。减少哮喘加重的发生频率和严重程度，是哮喘治疗的主要目标之一，尤其是对于重症哮喘患者而言。

目前还缺乏可靠的与哮喘急性加重相对应的生物标志物，不能准确地对哮喘病情变化进行预测，也是哮喘急性加重经常发生的原因之一。理想的生物标志物应该能够预测哮喘急性加重、提示治疗效果，并且可以在日常生活中能够很容易地获取标本并进行检测。哮喘症状和生活质量评分、气道生理学和一些血液、痰和(或)尿液的生物标记物都曾经被采用过，但因缺乏预测价值或检测难度大而阻碍了临床推广[1]。例如，诱导痰中的嗜酸性粒细胞计数增加可以预测哮喘的急性加重，对哮喘患者定期进行诱导痰检查，并采取相应早期干预，可以有效预防哮喘加重。然而，诱导痰检查昂贵且耗时，只能在城市综合医院的专门实验室进行；而检测外周血的生物标记物则相对简便容易[2]。

2型炎症反应与哮喘的临床症状相关。2型炎症的生物标志物在哮喘急性加重治疗期间和治疗后恢复期有不同的时相和程度变化，如外周血嗜酸性粒细胞、血清骨膜蛋白、血清总IgE和呼气一氧化氮(FeNO)水平[3]。

表达于2型T辅助细胞的趋化因子受体同源分子 (chemoattractant receptor-homologous molecule expressed on T helper type 2 cells，CRTh2)是前列腺素D2 (PGD2)的受体。在人类，CD4+T细胞表达的CRTh2被认为是Th2细胞的标志，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及天然2型淋巴细胞(innate lymphoid type 2 cells， ILC2)也可表达CRTh2。PGD2通过结合CRTh2可介导Th2细胞激活，导致趋化、增殖和促炎细胞因子的释放[4-5]。

在一项研究中，Shrestha等[6]评估了需要急诊就诊的重症哮喘患者外周血的CD4+CRTh2+T细胞变化，并将这些细胞的变化与其他2型炎症标志物进行了比较(图1)。

图 1 外周血Th2细胞与哮喘急性加重及治疗反应相关[6]

在取得知情同意后，研究人员招募了16例急诊就诊的哮喘急性发作患者，其中10例患者2周后返回医院完成随访。两次访视中均收集了相应生理指标、哮喘控制量表(ACQ6)、哮喘生活质量量表(AQLQ)和静脉血。通过全血流式细胞术检测免疫细胞分析：CD4+T细胞、Th2细胞(CD4+CRTh2T细胞、表达CRTh2的CD4+T细胞百分比)、ILC2和嗜酸性粒细胞。

在哮喘急性加重期间，外周血Th2细胞数量与ACQ6和AQLQ评分相关，而与ILC2和嗜酸性粒细胞数量不相关。与随访时的情况相比，哮喘患者在病情恶化期间表达CRTh2的CD4+T细胞的百分比更高，FEV1结果更差。随访期间表达CRTh2的CD4+T细胞百分比下降，肺功能明显改善，二者明显相关[6]。

以上数据表明，外周血Th2细胞可能是哮喘急性发作患者症状加重的敏感指标，并可能作为哮喘加重的生物标志物。但该研究的不足之处是研究队列中缺乏哮喘急性加重之前的相关数据，所以尚不能得出Th2细胞增加是源于哮喘急性加重的结论。

总之，这项研究表明，Th2细胞在哮喘急性加重期间明显升高，并在接受激素等综合治疗后下降，恢复到与稳定哮喘患者相似的水平。因此， CD4+T细胞中的Th2细胞亚群可能是哮喘急性加重的生物标记物。如果在哮喘急性加重前和恢复期间，对Th2标志物的变化趋势进行更深入的前瞻性队列研究，并与哮喘患者的临床表现进行时相上的比较，将有助于明确Th2标志物是否可作为哮喘急性加重的预警标志物。