IgG4相关疾病的诊断和治疗

蒋吴君，王宇清

IgG4相关疾病(IgG4-RD)自2003年起开始在全球范围内被临床医生认识。胰腺胆道，腹膜后/主动脉，头颈部和唾液腺受累是最常见的疾病表型，其流行病学特征、血清学和预后不同。该病临床表现多样，IgG4-RD常被误诊为肿瘤或感染性疾病。由于缺乏可靠的生物标志物，组织病理学仍然是诊断的关键。2019年美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)发布了IgG4-RD的分类标准，为个性化治疗方法提供了新的方向[1]。IgG4-RD对糖皮质激素敏感，但如果不及时诊治，可能导致多器官衰竭甚至死亡。Marco等[2]近期对IgG4-RD的诊断和治疗进展做了综述。

1 流行病学

IgG4-RD的全球发病率被低估，有日本学者报道，2007至2016年的10年间，发病率从每10万人中0.8例增加到3.1例，这表明人们对IgG4-RD的认识逐年增加[3-4]。IgG4-RD多见于中老年人，男女比例范围从头颈部表现的1.6∶1到其他器官受累部位的4∶1[5-6]。近期有研究表明HLA-DRB1和FC-γ受体IIb区是IgG4-RD发生的易感位点，提示可能存在遗传易感性[7]。

2 病理生理学

IgG4-RD呈双相发展，其特征是从“炎症”阶段最终发展为“纤维化”阶段[8-10]。患者血液和组织中可能的致病B和T淋巴细胞亚群的克隆扩增表明IgG4-RD可能是由抗原驱动的免疫反应所引起，但尚不清楚抗原的性质和针对特定器官疾病的原因[11]。目前已发现多种自身抗原，包括半乳糖凝集素-3、膜联蛋白-A11、层黏连蛋白-511和禁止素，表明IgG4-RD和免疫反应相关[12-13]。

IgG4-RD炎症初期的特征是抗原活化的B和T淋巴细胞聚集在疾病部位，参与相互激活的抗原驱动作用，并分泌促纤维化分子，如白介素1β、白介素6、干扰素γ、转化生长因子β，血小板衍生生长因子B和赖氨酰氧化酶同源物[14-15]。这些活化的淋巴细胞群体包括循环浆母细胞，T效应记忆细胞，毒性T淋巴细胞等。浆母细胞和效应记忆T细胞表达信号传导的淋巴细胞激活分子F7(一种表面蛋白，与细胞相互作用和慢性淋巴细胞激活有关)。

在IgG4-RD的纤维化阶段，淋巴细胞和天然免疫细胞被致密基质反应所替代，逐渐导致组织变形和器官损伤[10]。疾病第二阶段机制尚不明确，但可能涉及细胞外基质活化的成纤维细胞沉积。与其他免疫球蛋白亚类相比，由于固有的抗炎特性，IgG4抗体参与组织炎症的修复[16]。

3 诊断

IgG4-RD的明确诊断需要病理诊断，实验室和影像学检查通常不足以鉴别。实验室检查方面，血清IgG4升高发生在55%～97%的病例中，与累及器官数量相关；血清IgG4/总IgG>10%或IgG1>24%能提高诊断的特异性；高通量测序和基因表达分析发现在血清IgG4浓度升高和正常患者中CD19lowCD20negCD27+CD38hi成浆细胞均增加，与血清IgG4浓度相比，对IgG4-RD诊断的敏感性和特异性更高。其他实验室检查方面，约1/3的患者存在血嗜酸粒细胞和总IgE的升高；血沉有轻中度的升高，而CRP多在正常范围；自身免疫性抗体(ANCA，SSA/Ro, SSB/La，双链DNA，RNP和Sm抗体)在IgG4-RD中常不升高[17-18]。

IgG4-RD在临床上可分为4型，胰肝胆管疾病(31%)，伴/不伴主动脉炎的腹膜后纤维化(24%)，头颈部受限疾病(24%)和全身性受累Mikulicz综合征(22%)[1]。每种表型的患者均具有独特的临床特点、流行病学和血清学特征(图1)。

图 1 IgG4-RD不同临床分型的临床特点、流行病学、血清学特征和治疗[2]

4 治疗原则

IgG4-RD一旦确诊，临床医生就必须考虑器官受累的方式和严重性，以定义最合适的治疗方法和随访策略。同时还应结合病理类型，建立相应的免疫抑制疗法。相比于炎性细胞和成肌纤维细胞均很少的后期阶段(纤维化阶段)，IgG4-RD在早期淋巴浆细胞浸润阶段(炎性阶段)更容易得到控制。糖皮质激素在IgG4-RD中非常有效，但是在激素逐渐减量阶段，控制该病存在一定的困难，疾病容易反复导致治疗失败。此外，中老年人长期使用激素所带来的不良反应也不易忽视。