基于循证药学评价关节周围注射布比卡因脂质体对全膝关节置换术后疼痛和膝关节功能恢复的效果

2021-04-10 08:59刘岳峰胡建华刘红辉廖国平孙德贵

临床医药实践 2021年4期

刘岳峰，胡建华，刘红辉，廖国平，孙德贵

(常宁市中医医院，湖南常宁 421500)

全膝关节置换术(TKA)是治疗骨性关节炎终末期的主要治疗手段[1]，而TKA术后的疼痛是影响患者术后满意度的重要因素。TKA术后镇痛管理不当易引起一些不良影响，包括膝关节功能恢复延迟，演变为持续的疼痛状态，增加经济负担等[2]。目前，临床常用的镇痛方法有股神经阻滞术、收管肌阻滞术、多模式镇痛和硬膜外麻醉等[3]。其中，以关节周围注射药物为主的多模式镇痛方案被认为是减轻TKA术后疼痛的首选方案，且可最大程度地减少不良反应[4]。关节周围注射的药物通常以2 种或2 种以上药物为主，例如：阿片类药物(吗啡、芬太尼和可待因等)、非甾体类抗炎药物(双氯芬酸钠，布洛芬和美洛昔康等)、类固醇激素(地塞米松和倍他米松等)和局麻药(布比卡因和罗哌卡因等)[5]。然而，大多数的多模式镇痛方案仅对TKA术后疼痛短期有效，对TKA术后中长期效果不佳。布比卡因脂质体是将布比卡因整合至多囊的脂质体中，可使布比卡因缓慢释放，从而提供长达72 h的镇痛效果[6]。研究发现[7-9]，在一些外科手术(例如：痔切除术、拇囊炎切除术，隆胸和疝气修复等)后，应用布比卡因脂质体可有效镇痛，并减少阿片类药物总消耗量。Webb等[10]研究发现，TKA术后应用布比卡因脂质体可有效减少术后24～48 h的阿片类药物总消耗量，并缩短住院时间。Sakamoto等[11]研究发现，与单独关节周围注射药物相比，局部浸润布比卡因脂质体可有效减少阿片类药物总消耗量，且改善TKA术后24 h疼痛。SPorer和Rogers[12]研究发现，与股神经阻滞联合关节周围注射镇痛方案相比，布比卡因脂质体可减少阿片类药物的用量，改善了TKA术后12 h的疼痛评分，并使患者术后下床活动时间更早。有1项Meta分析初步研究发现[13]，脂质体布比卡因可延长TKA患者术后镇痛时间，但并不能减少吗啡总消耗量、住院时间及术后恶心发生率等。也有研究发现[14-16]，布比卡因脂质体并不能改善膝关节功能恢复和镇痛。由此可见，关节周围注射布比卡因脂质体对TKA术后镇痛效果的结论并不一致，且对TKA术后的膝关节功能恢复的影响未知。因此，本研究将基于循证药学的荟萃分析方法(Meta分析)，收集国内外公开发表的关节周围注射布比卡因脂质体对TKA术后疼痛和膝关节功能恢复效果的临床试验文献，进一步评估关节周围注射布比卡因脂质体对TKA术后疼痛和膝关节功能恢复的效果，以期为临床用药提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed，EMBASE，The Cochrane Library和中国知网，收集关节周围注射布比卡因脂质体对TKA术后疼痛和膝关节功能恢复效果的临床试验文献，检索时限为1990年1月—2020年3月。中文数据库检索词为：全膝关节置换术、人工膝关节置换术、布比卡因脂质体和脂质体布比卡因等；英文数据库检索词为：“Total knee replacement”“total knee arthroplasty”“liposomal bupivacaine”等。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：国内外于1990年1月—2020年3月发表的关节周围注射布比卡因脂质体对TKA术后疼痛和膝关节功能恢复效果的临床试验文献；研究结局包括以下任一指标：疼痛模拟评分(VAS)、阿片类药物总消耗量、关节活动度、行走距离和恶心呕吐发生率等。排除标准：重复发表的研究或者不符合上述纳入标准的研究。

1.3 文献筛选和数据提取及质量评价

按照纳入与排除标准进行初筛，然后对可能符合纳入标准的文献进行二次筛选。基本信息：题目、第一作者、发表时间、例数、平均年龄、性别比、体质量指数(BMI)、布比卡因脂质体剂量等；各项结局指标：VAS评分、阿片类药物总消耗量、关节活动度、行走距离和恶心呕吐发生率等。参考Jadad评分标准[17]，对随机对照临床试验(RCT)以下6个方面进行方法学质量评价，包括：随机序列的产生；分配方案隐藏；盲法的实施；结局资料的完整性；选择性报告；其他偏倚。参考Newcastle-Ottawa Scale[18]，对非RCT进行治疗评价。文献筛选、数据提取及质量评价均由2 名研究者独立完成，并进行交叉核对，如遇分歧，双方讨论或参考第三方意见最终达成一致。

1.4 统计学方法

利用Revman 5.3软件进行Meta分析。采用加权均数差(MD)和OR及其95%置信区间(CI)表示效应量大小。对研究结果间的异质性采用χ2检验，检验水平为α=0.05，同时采用I2对异质性进行定量分析，当P≥0.05和I2≤50%时，认为研究结果间统计学异质性较小，采用固定效应模型；当P<0.05和I2>50%时，认为研究结果间统计学异质性较大，采用随机效应模型。

2 结果

2.1 纳入文献

共检索到文献99 篇，去除重复文献，阅读题目和摘要及全文，最终纳入4项RCT[6，15，19，20]、7项对照临床试验(CCT)[14，16，21-25]，共96 532 例患者。4项RCT和7项CCT均为2012年以后公开发表，其基本特征见表1。

表1 纳入研究资料的基本特征

2.2 Meta分析结果

2.2.1 对术后疼痛的影响

2.2.2 对阿片类药物总消耗量的影响

共纳入8 项研究[14-16，19-22，24]，Meta分析结果显示：关节周围注射布比卡因脂质体组患者的术后72 h阿片类药物总消耗量与对照组比较，差异无统计学意义[MD=4.61，95%CI(-3.18～12.40)，P=0.25](见图2)；各研究之间进行异质性检验结果显示无异质性(P=0.33；I2=13%)，采用固定效应模型分析。

2.2.3 对关节活动度的影响

共纳入2 项研究[14-15]，Meta分析结果显示：关节周围注射布比卡因脂质体组患者的关节活动度与对照组比较，差异无统计学意义[MD=2.07，95%CI(-1.71～5.85)，P=0.28](见图3)；各研究之间进行异质性检验结果显示无异质性(P=0.33；I2=0%)，采用固定效应模型分析。

2.2.4 对行走距离的影响

共纳入2 项研究[14，21]，Meta分析结果显示：关节周围注射布比卡因脂质体组患者的行走距离与对照组比较，差异无统计学意义[MD=15.29，95%CI(-1.22～31.81)，P=0.07](见图4)；各研究之间进行异质性检验结果显示无异质性(P=0.22；I2=34%)，采用固定效应模型分析。

2.2.5 对住院时间的影响

共纳入2项研究[14，21]，Meta分析结果显示：关节周围注射布比卡因脂质体组患者的住院时间与对照组比较，差异无统计学意义[MD=0.08，95%CI(-0.18～0.34)，P=0.53](见图5)；各研究之间进行异质性检验结果显示存在异质性(P<0.00 001；I2=94%)，采用随机效应模型分析。

2.2.6 对恶心呕吐发生率影响

共纳入3 项研究[6，15，20]，Meta分析结果显示：关节周围注射布比卡因脂质体组患者的恶心呕吐发生率与对照组比较，差异无统计学意义[OR=0.60，95%CI(0.21～1.71)，P=0.34](见图6)；各研究之间进行异质性检验结果显示存在异质性(P=0.09；I2=59%)，采用随机效应模型分析。

Mean Difference为平均差；Study or Subgroup为研究或分组；Mean为均数；SD为标准误；Total为总例数；Weight为权重；IV，Fixed，95%CI为IV法固定效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验图1 对术后疼痛影响的森林图

study or Subgroup为研究或分组；Odds Ratio为优势率；Events为有效例数；Total为总例数；Weight为权重；M—H，Fixed，95%CI为M—H法固定效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Total events为合计；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验图6 对恶心呕吐发生率影响的森林图

3 讨论

VAS评分是本研究的主要结局指标。本研究发现关节周围注射布比卡因脂质体组患者在VAS评分方面与对照组比较，差异无统计学意义。一些回顾性研究发现[10，25]：与常规镇痛药物相比较，关节周围注射布比卡因脂质体可有效缓解疼痛；Barrington等[26]进行的一项多元回归分析研究发现：布比卡因脂质体治疗的老年女性TKA术患者的VAS评分较低，女性、老年人和布比卡因均可影响TKA患者的VAS评分。一些高质量的RCT[16，19，22]发现：关节周围注射布比卡因脂质体与对照组患者的VAS评分比较，差异无统计学意义，与本研究结论一致。阿片类药物总消耗量是评价布比卡因脂质体镇痛效果的重要指标之一。Collis等[14]研究发现布比卡因治疗组患者在TKA术后1 d内的阿片类药物总消耗量比对照组更大，但在术后2 d的阿片类药物总消耗量与对照组比较，差异无统计学意义，与本研究结论一致。关节活动度和行走距离为TKA术后评价膝关节功能的主要指标，一些研究[27-28]发现：早期功能恢复可以减少术后并发症，并减少住院时间。Collis等[14]研究发现，与对照组比较，布比卡因组患者在TKA术后1～3 d内的行走距离有增加的趋势，但差异无统计学意义；Chughtai等[23]利用医院大数据对TKA的住院时长进行研究，发现布比卡因脂质体治疗组患者的平均住院时间显著短于对照组；一些研究也发现[29]：布比卡因脂质体治疗组患者的平均住院时间与对照组比较，差异无统计学意义，与本研究结论一致。从药物经济学角度出发，布比卡因脂质体治疗组患者的药物费用高于对照组，且不减少阿片类药物总消耗量和缩短住院时长，而镇痛和膝关节功能恢复效果与对照组比较无差异，初步提示，对于TKA术患者，关节周围注射布比卡因脂质体并非最优镇痛方案。

本Meta分析仍存在一定的局限性，易引起发表偏倚：纳入研究中仅有4 项RCT，纳入的RCT较少，样本量较小；所纳入的RCT的随访期太短；所纳入的研究均为英文文献；所纳入的研究中的布比卡因脂质体剂量、对照组所用的镇痛药物均不一致。上述局限性可能影响本研究的可信度，因此，需要更多大样本量的多中心、随机化、双盲的对照试验来进一步研究关节周围注射布比卡因脂质体对TKA术后疼痛和膝关节功能恢复的效果。