基于Logistic回归分析的丹参酮ⅡA磺酸钠注射液致药品不良反应影响因素分析*

徐美玲，韩宝侠，刘 玲，向光芳，苟小军，丁春梅

（1.重庆市第四人民医院·重庆市急救医疗中心·重庆大学附属中心医院，重庆400014；2.苏州大学附属第二医院，江苏 苏州215004；3.上海市宝山区中西医结合医院，上海201999；4.上海市浦东新区迎博社区卫生服务中心，上海200125）

丹参制剂是丹参中二萜醌类化合物丹参酮ⅡA经磺化而得的水溶性物质［1-2］，能增加冠状动脉流量，提高心肌耐缺氧能力，改善缺氧心肌代谢紊乱，抗血栓和抑制血小板聚集［3］，在抗菌、减轻脑缺血组织炎症等方面具有一定药理作用［4］。临床主要用于冠心病［5］、心绞痛［6-7］、心肌梗死［8-9］、缺血性脑卒中［10-11］等的辅助治疗。随着临床的广泛应用，其药品不良反应（ADR）报道也越来越多。本研究中综合分析了236例丹参酮ⅡA磺酸钠注射液ADR的规律和特点，为临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从重庆、苏州、上海多家医院ADR监测管理系统中调取2014年1月至2019年12月丹参酮ⅡA磺酸钠注射液所致ADR报告，纳入给药剂量、给药途径、ADR发生时间及具体表现描述均完整，排除联合用药情况不能明确为丹参酮ⅡA磺酸钠注射液所致ADR的报告。

1.2 方法

采用回顾性分析法，应用Excel软件建立丹参酮ⅡA磺酸钠注射液ADR数据库。对ADR发生原因进行单因素、多因素Logistic回归分析。根据Logistic回归分析规定，分为自变量和因变量，自变量包括患者性别、年龄、用药过敏史、用药时段、单次给药剂量、溶剂量是否符合药品说明书要求、是否联合用药、原患疾病共8个变量；因变量包括全身性损害、消化系统反应、皮肤及其附件反应、循环系统反应、精神神经系统共5个变量。对不同类型的变量进行标准化处理。

1.3 统计学处理

采用SPSS 23.0统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，ADR发生原因采用单因素、多因素Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 描述性分析

共报告ADR 236例。其中，一般ADR 114例（48.31%），新的一般ADR 117例（49.58%），严重ADR 1例（0.42%），新的严重ADR 4例（1.69%）；ADR累及系 统/器 官 以 循 环 系 统（34.46%）、皮 肤 及 其 附 件（31.09%）为主。详见表1。

表1 ADR累及主要系统/器官和临床表现Tab.1 Main systems/organs involved in ADR and their clinical manifestations

2.2 单因素Logistic分析

ADR的发生主要集中在60岁及以上老年患者，发生概率为75.00%（177/236）；发生时间集中在用药30 min内(44.49%)；溶剂量不符合药品说明书要求的占36.86%。详见表2。

2.3 多因素Logistic分析

Logistic回归分析结果显示，全身性损害ADR的发生与年龄段在50岁及以下、60～69岁、溶剂量不符合药品说明书要求及原患疾病为冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病)、脑梗死有关（P＜0.05）；消化系统ADR的发生与用药时段在31～60 min、大于规定剂量、溶剂量不符合药品说明书要求、联合用药及原患疾病为冠心病、脑梗死、脑动脉供血不足有关（P＜0.05）；皮肤及其附件ADR的发生与年龄段在50岁及以下、用药时段在31～60 min及原患疾病为冠心病、脑动脉供血不足有关（P＜0.05）；循环系统ADR的发生与用药时段在1～3 h、大于规定剂量、溶剂量不符合药品说明书要求、联合用药及原患疾病为冠心病、脑梗死、脑动脉供血不足有关（P＜0.05）；精神神经系统ADR的发生与男性、大于规定剂量、溶剂量不符合药品说明书要求及联合用药有关（P＜0.05）。详见表3。

表2 丹参酮ⅡA磺酸钠注射液ADR影响因素单因素Logistic分析（n=236）Tab.2 The Logistic regression analysis results of single factor for ADR caused by Sulfotanshinone Sodium Injection

3 讨论

3.1 与性别关联性评价

236例患者中，女性占69.07%，性别间比较有统计学差异（P＜0.05）。女性患者各项生理机能较男性弱，临床用药时要重视其ADR的监测［12］。本研究结果显示，性别是精神神经系统ADR的影响因素，男性是发生精神神经系统ADR的危险因素；而其他系统ADR的发生与性别均无关。

3.2 与年龄关联性评价

丹参酮ⅡA磺酸钠注射液ADR的发生主要集中在50岁及以上，尤其是60岁以上患者，占75.00%，这与孔飞飞等［13］的报道结果相符。根据2015年《丹参酮ⅡA磺酸钠注射液临床应用专家建议》（以下简称《专家建议》）推荐，一级推荐为心肌梗死、心绞痛、冠心病；二级推荐为缺血性脑卒中［14］。分析该药的适应证为中老年人，且该年龄段患者易患各种心脑血管系统疾病，故用药频率高于其他年龄段人群，出现ADR的概率相应增加。由表3可知，年龄是全身性损害、皮肤及其附件ADR的影响因素。50岁及以下是发生全身性损害、皮肤及其附件ADR的危险因素。虽然未见高龄与丹参酮ⅡA磺酸钠注射液安全性相关，但在临床应用中仍不能忽视年龄因素。由于老年人机体组成成分、生物转化、排泄及对药物的反应均呈增龄性变化［15］，该药主要经肠道排泄，少量经肾脏排泄，对中老年患者来说一般不会造成大的影响，但对肾功能严重受损的高龄老年人应注意调整临床用量［16］。同时，老年患者多合并其他基础疾病，联合用药多，均可能影响用药安全，提示该药用于高龄患者时更应把握适应证和剂量，需密切观察症状，避免ADR发生。

表3 丹参酮ⅡA磺酸钠注射液ADR影响因素多因素Logistic分析Tab.3 The Logistic regression analysis results of multiple factors for ADR caused by Sulfotanshinone Sodium Injection

3.3 与用药时段关联性评价

丹参酮ⅡA磺酸钠注射液ADR的发生时间主要在用药30 min及以内(44.49%)，与王洪锐等［17］的报道结果一致。因此，用药后30 min应注意患者情况，出现问题应立即解决。3 h及以上发生ADR的概率占27.54%，提示临床不应忽视患者用药后监测，应做到及时发现，正确处理。由表3可见，用药时段在31～60 min发生皮肤及其附件ADR的危险增加，可能是药物中添加的助溶剂、稳定剂等成分激活了皮肤组织的H1受体，从而引起组胺释放，使皮肤反应性增高［17］；用药时段在1～3 h发生循环系统ADR的危险增加。

3.4 与溶剂量、单次给药剂量是否符合药品说明书要求关联性评价

溶剂量选择：丹参酮ⅡA磺酸钠注射液药品说明书用法中支持静脉滴注使用40～80 mg，用250～500 mL 5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释，36.86%的患者使用的溶剂量未达到药品说明书要求，后续研究可关注ADR的发生是否与药物浓度过高相关。由表3可见，溶剂量不符合药品说明书要求使发生全身性损害ADR的危险增加，提示临床应严格按药品说明书用法用量使用。

单次给药剂量选择：丹参酮ⅡA磺酸钠注射液说明书用法用量中支持静脉滴注使用药物剂量为40～80 mg，95.76%的患者使用剂量未超过规定剂量，但有4.24%的患者单次使用剂量超过80 mg，即这部分患者使用的药物浓度仍高于正常浓度。由表3可见，单次给药大于规定剂量使消化系统发生ADR的危险增加，提示应严格按说明书推荐的用法用量使用。

3.5 与是否联合用药关联性评价

236例ADR中，仅6.36%患者的病历记录了联合用药情况，考虑老年患者联合用药使用率高，不能排除部分报告未描述联合用药。联合使用的药物主要包括吡拉西坦氯化钠注射液、天麻素注射液、长春西汀注射液及奥扎格雷钠氯化钠注射液。由表3可见，联合用药使循环系统发生ADR的危险增加。《专家建议》指出，需特别注意安全性问题：由于丹参酮ⅡA磺酸钠能竞争性抑制人肝微粒体中的CYP1A2，与CYP1A2底物药物（如咖啡因、对乙酰氨基酚、非那西丁等）联用会导致代谢减慢，血药浓度升高，药理作用或毒副作用增加。如必须合用时，需密切观察患者病情，必要时可适当减少或用其他药物替代［14］。

3.6 与原患疾病关联性评价

该药药品说明书适应证为冠心病、心绞痛、心肌梗死的辅助治疗，也是《专家建议》的一级推荐适应证，二级推荐缺血性脑卒中［14］。236例ADR中，原患疾病主要为冠心病、脑梗死、脑动脉供血不足、心肌梗死、心绞痛、眩晕，无超适应证使用情况。由表3可见，原患疾病为冠心病是发生全身性损害、消化系统、皮肤及其附件、循环系统ADR的危险因素，脑梗死也是发生全身性损害、消化系统、循环系统ADR的危险因素，而精神神经系统的ADR与原患疾病无明显关系。

3.7 小结

针对丹参酮ⅡA磺酸钠注射液所致ADR，为保证临床合理用药，应加强ADR的预防［18］。在临床使用过程中，应严格掌握适应证，严格按说明书推荐的用法用量使用，按药品说明书推荐使用的溶剂和溶剂量使用，避免联合用药。另外，丹参酮ⅡA作为天然抗氧化剂［14］，极易发生氧化还原反应。因此，还需特别注意溶剂选择、配伍情况及储存环境温度。