某三甲综合医院1 424例注射用质子泵抑制剂应用分析*

黄光明，贺盛发，张宏亮

（广西医科大学第一附属医院药学部，南宁 530021）

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）是一类具有强大且持久抑酸作用的药物，在临床治疗和预防酸相关疾病中应用广泛，已成为目前应用最为广泛的药物之一[1]。随着PPIs长期、大量的应用，其不合理使用的问题也日益突出。有研究报道，全球接受PPIs治疗的患者中有25%～70%属于无适应证用药，30%～50%存在用药疗程过长等不合理用药问题[2]。方建英[3]对其医院病区PPIs 的临床应用点评发现，注射用PPIs 的不合理使用率高达43.22%。为了解某三甲综合医院PPIs 在住院病区的临床应用情况，现对某三甲综合医院2019年10～12月静脉输注PPIs的病例进行合理性专项点评，并对不合理问题进行汇总和分析，以规范该类药物在临床上的合理应用。

1 资料与方法

1.1 资料来源 从某三甲综合医院HIS 系统抽取2019年10～12月静脉用PPIs 住院病历4 129 份，再随机抽取其中1 424份病例进行专项点评，采用Excel软件汇总分析病例中患者性别、年龄、所患疾病、药品名称、用药科室、用法用量、用药疗程、溶剂溶媒等有效数据。

1.2 合理性评价标准 根据某三甲综合医院7 种静脉用PPIs 药品说明书及PPIs 相关专家共识和指导原则[2,4-9]等相关资料，对静脉用PPIs的适应证、剂型选择、品种选择、用法用量、用药疗程、溶剂溶媒等方面进行合理性评价。

2 结果

2.1 患者性别与年龄 1 424 份静脉用PPIs 病例中，男823例，女601例；年龄最大者为97岁，最小者为出生2个月的幼儿，平均年龄58.6岁，其中18～60岁应用人数最多，达826例；60 岁以上应用人数次之，455例；18岁以下有143例，占10.04%，见表1。

表1 应用PPIs患者的性别与年龄分布

2.2 用药目的 PPIs 的适应证包括治疗性应用和预防性应用。1 424 份静脉用PPIs 病例中，预防性用药为有1 160份，占比81.46%，治疗性用药病例有264例，占比18.54%。

2.3 PPIs 用药种类分布 某三甲综合医院共有7种静脉用PPIs，使用率最高为注射用雷贝拉唑钠（罗欣，20 mg），达26.97%，其次是注射用艾司奥美拉唑钠（J,40 mg），使用率为22.26%，注射用兰索拉唑（30 mg），注射用艾司奥美拉唑钠（40 mg），注射用泮托拉唑钠（40 mg），使用率分别为17.35%，15.67%，14.61%；注射用奥美拉唑钠（J,40 mg）和注射用雷贝拉唑钠（奥赛康，20 mg）使用率较低，分别为2.3%、0.84%，见表2。

2.4 PPIs 用药合理性评价 通过药品说明书和PPIs相关指南等资料并结合患者实际情况，对1 424份病例适应证、剂型选择、用药频次、用药剂量、用药疗程、品种选择、溶剂溶媒等进行合理性评价，见表3和表4。1 424份病例中，不合理病例达889例，不合理率为62.43%，不合理类型主要是型选择不适宜530例，用药频次不适宜199例，适应证不适宜125例，用药剂量和疗程不适宜各13例，品种选择和溶剂溶媒不适宜分别为5例和4例。进一步分析发现，不合理使用PPIs在某三甲综合医院临床科室是一个普遍存在的现象：有23个科室不合理率都超过50%，其中风湿免疫科、呼吸科、血液科不合理率占据前3名，分别为90.91%、87.62%、82.61%。

表2 PPIs用药种类分布

表4 不同科室合理性应用PPIs合理性评价

3 讨论

3.1 适应证不适宜 PPIs 临床应用主要包括治疗性和预防性应用。889 份不合理病例中，适应证不适宜病例125 份，占14.09%，全部为预防性应用不合理。不合理用药形式多样：例如29例接受中低致吐风险化疗方案的肿瘤患者，医生常规在化疗前应用PPIs预防胃肠道反应。根据相关指南，PPIs仅推荐应用于中高致吐风险化疗方案且患者存在胃部不适的情况；25份耳鼻喉外科等科室非复杂性手术病例，患者能正常饮食的情况下常规静脉输PPIs预防应激性溃疡。根据相关指南，PPIs仅推荐在复杂性肝脏手术、器官移植、手术时间较长（＞3 h）等情况下下应用；另10例术后应用塞来昔布、帕瑞昔布等非甾体抗炎药镇痛但无其他诱发胃肠道溃疡高危因素的患者，医生常规应用PPIs；12例呼吸科接受导管输氧治疗无其他诱发胃肠道溃疡高危因素的Ⅰ/Ⅱ型呼吸衰竭患者，常规应用PPIs。相关指南仅推荐接受机械通气超过48 h 或接受体外生命支持的呼吸衰竭患者预防性应用PPIs；3例急诊科和儿科接受短期或小剂量糖皮质激素治疗的患者，常规应用PPIs；3例神经内科或风湿免疫科存在轻度凝血功能障碍但未达到需要预防胃肠道出血标准的患者，预防性应用PPIs。根据相关指南[4-7]，以上患者都不具备导致应激性溃疡或胃黏膜损伤的高危因素，无预防性应用PPIs指针。

3.2 剂型选择不适宜 剂型选择不适宜主要表现为患者具有使用PPIs 指证，但给药途径不适宜。FDA 批准静脉给药途径的PPIs 用于治疗由复发的糜烂性食管炎而无法耐受口服药物以及具有病理性酸分泌过多状态的卓－艾综合征患者。若患者无需禁食或不存在吞咽困难，则应首选口服给药。研究发现，对于可以口服药物的患者，PPIs 口服剂型和注射剂在半衰期和胃酸控制的作用相差不大，仅在起效时间上有一定差异[4-7]。对于非静脉曲张性上消化道出血患者，建议在内镜检查前和内镜止血治疗后采用大剂量静脉注射给药方式，这种方式可降低患者再出血的发生率和病死率[10]。但对于无需禁食或吞咽困难的其他疾病患者，口服给药已足够达到同样效果。在某三甲综合医院889份不合理病例中，剂型选择不适宜病例530 份，占59.62%，是本次PPIs应用不合理的主要原因。其中456例患者无饮食禁忌且具备口服药物条件，医生却给予静脉剂型；另74例患者前期因疾病禁食原因选择静脉输注PPIs，但放开饮食后未及时更改给药途径。从经济学上考虑，注射剂价格相比于口服剂更高，无口服药物禁忌的患者，应用静脉用PPIs，不仅会增加输液不适感，还增加患者的经济负担。有研究统计，全球范围内每年不合理使用PPIs的费用高达20亿英镑[11]；中国医药工业信息中心2016年公布的数据显示，我国样本医院PPIs 采购金额也高达53.35亿元[12]。

3.3 用法用量不适宜 用法用量不适宜主要表现为用药剂量和用药频次不适宜。根据药品说明书及相关指南，静脉用PPIs 推荐的用法用量如下：在预防性用药及治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎等疾病中，奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、艾司奥美拉唑、雷贝拉唑的常规用法用量分别为40 mg、40 mg、30 mg、40 mg、20 mg，均为1 次/d 给药；另外，对于HP 导致溃疡的患者采用含铋剂四联疗法时，给与常规剂量PPIs，早、晚餐前各给药1次；胃酸分泌过多症状明显、Billroth Ⅱ式胃大部切除或具有未治疗甲状旁腺功能亢进的MEN-1 等卓－艾综合征患者需要增加用药剂量和用药频次，2～3 次/d[13]；合并食管裂孔疝的胃食管反流患者以及重度食管炎等患者，可应用常规剂量，2 次/d 给药[14]。上消化道出血患者静脉给药大剂量PPIs，可显著减低再出血发生率、手术了和病死率[15]。

889例不合理病例中，用法用量不适宜有212例，其中用药剂量不适宜有13例，都是单次用药剂量过大：5例患者预防性应用雷贝拉唑40 mg，1 次/d；5例患者预防性应用艾司美拉唑80 mg，1 次/d；3例消化性溃疡患者应用泮托拉唑60 mg，1次/d。另199例用药频次不适宜，以神经外科、胃肠外科、肝胆外科等采用手术治疗科室最常见，这些科室习惯在术后常规给药常规剂量PPIs，2次/d。重症医学科主要收治脓毒症、休克、昏迷不清等危重患者，需要应用气管插管、大剂量应用糖皮质激素等措施治疗，具有应用PPIs 预防应激性溃疡指证，但医生常规2次/d应用PPIs不合理。

3.4 用药疗程不适宜 7 种静脉用PPIs，仅有雷贝拉唑和兰索拉唑说明书明确提及用药疗程，雷贝拉唑说明书提示该药用药疗程不可超过5 d，兰索拉唑则明确不应超过7 d。16例用药疗程不适宜病例平均用药时间为14 d，其中2例应用雷贝拉唑疗程达30 d。研究显示，胃酸使具有一系列重要生理功能的物质，长疗程应用PPIs很可能给患者带来诸多不良影响[16-19]：长期应用PPIs 可抑制维生素B12、铁元素、镁元素吸收；PPIs抑酸作用可使胃环境碱化，导致胃肠道菌群功能紊乱，削弱胃肠道及呼吸道黏膜保护能力，增加肠道和肺部感染风险；PPIs 还可抑制钙吸收和骨吸收，长期应用会诱导骨质疏松和骨折发生；PPIs 还可导致血浆中胃泌素水平提高，长期应用增加胃息肉、胃癌、结直肠癌等风险；此外，肝性脑病、心脑血管事件的发生也与长期应用PPIs存在相关性。对于需要长疗程应用PPIs患者，医生应根据患者实际情况尽可能选择其他无疗程限定品种，特别是在患者无禁食医嘱情况下尽量选择口服剂型，即便是口服PPIs，也应在用药疗程足够时及时停药，以尽可能减少由于长疗程用药所带来的副作用。

3.5 品种选择不适宜 品种选择不适宜主要表现因某些PPIs 与其他联合应用药物存在相互作用。除了雷贝拉唑经非酶代谢外，其他PPIs在体内主要经肝药酶代谢，对CYP2C19、CYP3A4、p-糖蛋白等转运体存在不同程度的抑制作用[20]。5例品种选择不适宜的病例中，神经内科有1例患者在接受艾司西酞普兰治疗时，静脉输注奥美拉唑。艾司西酞普兰经肝脏CYP2C19 代谢，奥美拉唑对CYP2C19 具有较强的抑制作用，两者联合使用会增加艾司西酞普兰的血药浓度，导致不良反应的发生。研究显示，奥美拉唑可使艾司西酞普兰的血药浓度增加93.9%[21]。另4例不适宜病例是艾司奥美拉唑分别与氯吡格雷（2例）、伏立康唑、克拉霉素联合用药。氯吡格雷是一种非活性前体药，需要在肝脏CYP2C19 作用下代谢为活性产物发挥抗血栓作用[22]，艾司奥美拉唑通过抑制氯吡格雷代谢，使其活性成分减少，抗血拴作用降低[23]；伏立康唑、他克莫司是CYP2C19、CYP3A4 抑制药，与PPIs 联合应用会前者血药浓度增高[24]。因此，当接受西酞普兰等经CYP2C19、CYP3A4 代谢的药物时，应避免选择奥美拉唑、艾司奥美拉唑和兰索拉唑，可选择雷贝拉唑或泮托拉唑等对CYP2C19、CYP3A4 影响不明显的PPIs。

3.6 溶剂溶媒不适宜 PPIs 为弱碱性亚砜类活性物质，水溶液不稳定，易受pH 的影响，在酸性溶液中可快速分解而出现聚合、变色，故要避免与酸性药物同用。0.9%NS pH 值为4.5～7.0，5%GS pH 值为3.2～6.5。因此，除了注射用奥美拉唑溶媒可选用0.9%NS 或5%GS 外，其他品种PPIs 溶媒都应选用0.9%NS，避免使用5%GS等偏酸性溶液。4份溶剂溶媒不适宜病例中，艾司奥美拉唑钠（J，40 mg）3份，艾司奥美拉唑钠（40 mg）1份，均为错误选择5%GS 作为溶媒。分析原因可能为这2 个药物名称与注射用奥美拉唑名称较为相似，年轻或者用药经验不足的医生容易与之相混淆而选错。对于有溶媒配伍要求的药品，建议从HIS系统给予医生提示，以避免因选错溶媒导致药物不良事件。

PPIs 是预防和治疗胃酸相关性疾病的一线药物，临床用药量较大。通过对某三甲综合医院1 424份静脉用PPIs病例进行专项点评，发现临床在使用PPIs过程中存在诸多问题，如预防性应用不合理病例较多，主要不合理问题为剂型选择，用药频次、适应证等。因此，药学部、医务部、医保管理中心、医疗质控中心等相关部门应采取相应措施进一步加强PPIs 在临床合理应用：（1）制定医院层面的PPIs临床应用管理规范，从政策上引导临床医生合理应用PPIs；（2）尽早实施处方前置审核，提前对用法用量、溶剂溶媒、用药疗程、相互作用等不适宜情况进行干预，降低PPIs不合理率；（3）加大PPIs专项点评力度和对不合理病例处罚力度，从经济处罚方面进一步规范PPIs 合理使用；（4）派遣临床药师到用PPIs 用量大、不合理率较高的科室进行科室宣教，指导临床医生合理应用PPIs。