从髓论治膝骨关节炎

吴丛姿，金红婷，童培建

(1.浙江中医药大学第一临床医学院，浙江 杭州 310053；2.浙江中医药大学骨伤研究所，浙江 杭州 310053；3.浙江省中医院，浙江 杭州 310006)

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是一种常见的慢性退行性关节疾病，其主要特征包括进行性软骨退变、软骨下骨重塑、半月板损伤、骨髓损伤和滑膜炎，主要症状表现为疼痛和关节活动障碍[1]。该病在我国的患病率为18%[2]，若治疗不当或延误治疗将会引起关节畸形甚至残疾，严重影响患者正常生活和工作。中医学认为“肾主骨生髓”，该理论对KOA的治疗具有重要的指导意义；但是临床上既往多侧重于从肾虚角度治疗该病，而忽视了作为连接肾与骨的髓这一关键环节的作用。本文就从髓论治KOA的有关内容阐述如下。

1 髓的内涵与生物学基础

1.1 髓的内涵髓为奇恒之腑，亦脏亦腑，非脏非腑，是维持人体生命活动的基本物质，因其分布部位不同分为脑髓、骨髓、脊髓，三者同出一源，皆由肾所生[3]。其中骨髓与骨病关系最为密切。早在《素问·脉要精微论》中就载有“骨者髓之府”。汉代许慎在《说文解字》中将“髓”定义为“骨中脂”。因此，可将“髓”视为骨腔中充养骨骼的精微物质。髓的产生与肾关系密切，《素问·阴阳应象大论》曰：“肾生骨髓”，表明肾之精气能长骨髓；同时骨与髓又可反映肾气，即“在体为骨”[4]。若肾虚无以生髓则会发为骨病，即《素问·痿论》的“骨枯而髓减，发为骨痿”。

1.2 髓的生物学基础间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是一类具有自我复制和多向分化能力的多能祖细胞[5]。目前，已有多项研究[6-11]表明干细胞与髓存在相似性，主要体现在2个方面：一是功能上的相似性。现代医学所提及的干细胞具有分化成骨、软骨、脂肪等组织以及参与造血等功能，与髓具有藏精气、充骨化血功能类似[6-8]。二是治疗疾病上的相似性。已有多项研究发现股骨头坏死、骨质疏松等骨病存在干细胞功能紊乱，而补肾益髓中药能直接作用于干细胞，可以促进骨病的恢复[9-11]。有研究[10]认为，补肾益髓的方剂能够明显促进股骨头坏死兔股骨近端自体骨髓MSCs的增殖和成骨活性，增强其修复能力，对于股骨头坏死具有一定的治疗效果。将小鼠干细胞的β-catenin条件性敲除后，补肾益髓方无法发挥挽救骨质疏松样表型的作用，提示干细胞是补肾益髓方抗骨质疏松作用的靶点，该方主要通过干细胞中的β-catenin信号传导起作用[11]。

2 肾-髓-骨之间的联系

肾-髓-骨之间的联系可表现在3个方面：首先，肾、髓、骨在生理上密不可分。《素问·宣明五气篇》记载五脏各有所主，而肾主骨；《灵枢·九针十二原》曰：“少阴者，冬脉也，伏行而濡骨髓者。”足少阴肾经能够通过经络濡养骨髓。其次，肾、髓、骨在病理上相互影响。《素问·痿论》云：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”骨与关节失去髓的滋养，就会出现诸如骨骼脆弱无力、发育不良等各种骨伤疾病，表现为“肾虚髓萎骨枯”的病机[12]。最后，从现代医学角度来看，肾、髓、骨的平衡依赖于调控轴[13-18]。沈自尹[13]揭示了肾的物质基础为下丘脑-垂体-靶腺(hypothalamus-pituitary-target gland，HPT)轴。肾、骨之间存在着联系，可通过下丘脑-垂体-肾上腺-骨系细胞轴维持骨稳态来体现[14]。然而，目前的研究尚不能充分证明肾、髓之间存在调控轴。但是就髓与干细胞的相似性而言， HPT轴对骨代谢中干细胞的行为具有潜在的影响。HPT轴通过Wnt/β-catenin、ephrinB2/EphB4、Janus激酶/信号转导与转录激活子、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等信号通路，调控干细胞-骨系细胞的生物学联系，对下游的骨细胞发挥调节作用[15-18]。由此可以推测，下丘脑-垂体-靶腺-干细胞-骨系细胞轴可能是调控肾、髓、骨之间关系的核心轴。

3 从干细胞角度论述KOA的发病机制

KOA属中医“痹证”“骨痹”的范畴。《素问·刺节论》将其临床症状描述为“骨髓酸痛，寒气至”，而《素问·逆调论》则阐述了根本病因在于“肾不生，则髓不能满”[19]。中医认为KOA病机为：肾虚导致髓对精气的藏泻和转化异常，骨与关节组织内环境失稳，从而引起骨与关节的病损[20-22]。关节软骨为KOA的主要受累部位，而软骨下骨的病变同样在KOA疾病进展中发挥着重要作用[23]。软骨下骨的稳态被破坏也是KOA的重要病理变化[24]。KOA发生时，成骨细胞和破骨细胞(软骨细胞)的表型发生改变，使成骨细胞的活动大于破骨细胞的活动，导致软骨下骨中TGF-β的水平升高，促使MSCs和骨祖细胞的聚集，从而出现软骨下骨硬化、骨髓损伤、骨小梁变薄等病变[25]。

MSCs可直接调控软骨下骨干细胞稳态，与干细胞参与的骨重塑和骨吸收活动密切相关。KOA模型大鼠注射MSCs后软骨下骨骨体积分数、骨小梁数量显著增加，骨小梁分离度降低，MSCs通过保护软骨下骨的微结构，平衡软骨中基质金属蛋白酶-13/金属蛋白酶组织抑制因子-1的比例，促进自噬，从而延缓大鼠OA病情进展[26]。研究表明HPT轴同样对KOA干细胞稳态起调节作用，如促肾上腺皮质激素作为HPT的组成部分，能够上调α2巨球蛋白的表达，进而诱导转化生长因子β表达，促进MSCs向成骨细胞分化[27]。血管加压素过多则抑制原代骨髓基质细胞培养物中的成骨细胞形成，而催产素与其作用相反[28]。此外，生长激素、促卵泡激素、促甲状腺激素、催乳素等也可通过G蛋白偶联受体直接调节干细胞[29]。因此，HPT轴能够通过一系列复杂环节和机制调节干细胞及其周围关节组织微环境，影响软骨下骨的修复过程，体现肾、髓对骨的调控。

4 从髓论治KOA的方法

针对“肾虚髓萎”的病机，治疗KOA应以补肾益髓为主，再根据不同证型辨证论治，共奏肾髓同治之效。按照给药途径不同可分为内源性调髓法与外源性补髓法。

4.1 内源性调髓法内源性调髓法主要是服用补肾益髓方药治疗KOA，调节关节处微环境的平衡，从而达到阴平阳秘。如袁家骏等[30]将70例早期KOA患者随机分为2组，分别采用口服补肾活血汤(含有9味高频调髓药[31])和塞来昔布胶囊治疗，结果发现前者在缓解膝关节疼痛、改善膝关节功能、延缓病变进展方面的疗效优于后者。孙荣新[32]将60例KOA患者随机分为2组，分别采用右归饮内服联合玻璃酸钠关节腔内注射与单纯玻璃酸钠关节腔注射治疗，结果发现前者的临床疗效优于后者。对于肝肾亏虚、肾阳虚等不同证型，临床上运用补肾益髓方药治疗KOA也能发挥良好效果，且不良反应较少[33]。

4.2 外源性补髓法外源性补髓法指在膝关节腔内注射干细胞，使干细胞发挥髓样作用，滋养修复软骨下骨。目前用于治疗KOA的主要药物是非甾体类消炎药，然而长期使用此类药常导致不良反应的发生[34]。干细胞疗法因其临床疗效明显且不良反应少，近年来被临床上广泛应用。目前临床应用最广泛的为起源于骨髓和脂肪的MSCs[35]。Pers等[36]对18例严重KOA患者行关节内注射脂肪干细胞(adipose stem cells，ASCs)治疗，结果发现ASCs能够调节免疫细胞并发挥持续性的免疫调节作用。张圣扬等[37]将108例KOA患者随机分为膝关节注射自体ASCs组和透明质酸组，结果发现膝关节注射自体ASCs的疗效优于透明质酸组；并证明ASCs能减少软骨下骨磨损。Chahal等[38]对12名重症KOA患者采用骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)注射治疗，随访12个月后发现KOA患者的疼痛症状明显得到改善。MSCs治疗KOA也许与多条信号通路参与MSCs的分化有关[39-40]。Lian等[41]研究认为，晚期KOA患者软骨下骨干细胞较BMSCs表现出异常的高成骨分化倾向，并认为注射正常干细胞也许能替代异常软骨下骨干细胞发挥调节作用，减少软骨下骨硬化和异常骨形成。

5 小 结

“肾主骨生髓”理论在临床上对KOA的治疗具有重要的指导意义，但既往多偏重于从肾虚角度治疗该病，而忽视了髓的作用。髓藏于骨腔，具有藏精气、充骨化血的功能。骨与关节一旦失去髓的滋养，则易出现诸如骨骼脆弱无力、发育不良等各种骨伤疾病。而且现代医学所提及的干细胞与髓在来源、分布和功能上具有很高的相似性，是髓的生物医学基础。关节软骨为KOA的主要受累部位，而软骨下骨的病变同样在KOA疾病进展中发挥着重要作用。软骨下骨干细胞的稳态失衡可导致KOA的发生，而MSCs可直接调控软骨下骨干细胞稳态，与干细胞参与的骨重塑和骨吸收活动密切相关。目前从髓论治KOA主要有内源性调髓与外源性补髓两种治疗方法，且这两种方法在临床上均取得了满意的疗效。总之，从髓论治KOA不仅可以丰富“肾主骨生髓”的理论内涵，还能深化对KOA的理解，并为其他骨病的治疗提供新的思路。