血清妊娠相关蛋白A联合子宫动脉多普勒超声在妊娠早期预测胎儿生长受限的临床价值

刘 洋，李 超，乔炳龙，卢彩霞，赵 蕾

1 青岛大学医学部，山东青岛 266071；2 临沂市中心医院，山东临沂 276400；3 青岛大学附属医院产科，山东青岛 266071；4 青岛大学附属医院 放射科，山东青岛 266071

胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)是指胎儿未能达到其潜在的所应达到的生长速度，又被称为胎儿营养不良综合征或胎盘功能不良综合征，主要表现为足月胎儿出生体质量＜2 500 g，或低于同孕龄胎儿正常体质量的第10百分位数，或低于同孕龄胎儿平均体质量的两个标准差[1]。FGR在我国的发病率约为6.39%，是围生期主要的并发症之一，其不仅影响胎儿的生长发育，还可能导致围生胎儿患病率及病死率增高，是导致胎儿宫内死亡或新生儿死亡的重要原因[2-3]。因此，如何在孕早期预测FGR的发生，进而有效控制疾病的进展及并发症，成为当前产科领域的研究重点之一。目前，大多数学者认为FGR的发生主要与胎盘功能不良相关[4-6]。随着医学影像学技术的不断发展，通过彩色多普勒血流成像(color doppler flow imaging，CDFI)检测子宫动脉血流可有效反映子宫胎盘的血流动力学变化，进而评价子宫-胎盘循环状况，具有巨大的临床应用价值。同时，妊娠血清相关蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)作为一种血清标志物，早孕时孕妇血中即可测得，血清浓度随孕周的增长而增加，在临床上主要用于评价胎盘功能[7]。本研究通过联合监测妊娠早期(11 ～ 13+6周)孕妇子宫动脉超声多普勒及妊娠血清相关蛋白A浓度，来评价CDFI联合PAPP-A在妊娠早期预测胎儿生长 受限的临床应用价值。

资料和方法

1 资料 选取2016年1月- 2018年12月于临沂市中心医院产科接受产前检查的1 437例单胎妊娠孕妇。纳入标准：1)自然受孕；2)单胎妊娠；3)胎儿颈项的透明层厚度 ≤ 3 mm；4)胎儿顶臀长为45～84 mm。排除标准：1)28周前胚胎停止发育；2)因胎儿存在畸形或染色体异常终止妊娠；3)多胎妊娠；4)妊娠前合并肝、肾、心脑血管、内分泌及自身免疫等相关内科疾病；5)既往行剖宫产；6)临床资料不全。所有孕妇均知晓本次 研究内容，并签署知情同意书。

2 方法 纳入本次研究的孕妇均于孕早期(孕11周 ～ 13+6周)于临沂市中心医院接受子宫动脉多普勒超声检查并检测血清妊娠相关A浓度。多普勒超声检查：由临沂市中心医院超声科两名具备产前筛查资质的高年资超声医师操作。仪器选用GE VolusonE8 彩色多普勒超声机器，检查部位为孕妇腹部，探头频率为1 ～ 5 MHz。检查前，告知孕妇安静休息5 ～ 10 min，检查时孕妇取仰卧位，憋尿保持膀胱充盈，定位宫颈后进行局部放大，随后将探头移至一侧宫颈与宫体交界水平处，显示子宫动脉上升支，获取3个连续心动周期子宫动脉的血流波形，进而测量子宫动脉搏动指数(uterine artery pulsatility index，UtA-PI)以及子宫动脉阻力指数(uterine artery resistance index，UtA-RI)；随后将探头移回至宫颈处并寻找测量对侧子宫动脉上升支相关指标。需要注意的是，测量时需将脉冲多普勒取样门宽度设定为2 mm，超声声束与血流之间的夹角应小于30°。PAPP-A的浓度测定：采用定量酶联免疫吸附法(人妊娠相关血清蛋白A 酶联免疫吸附试验试剂盒)进行检测。

3 超声参数计算及随访 详细记录每名孕妇的孕期相关病史信息、孕早期子宫动脉相关多普勒超声测量参数(双侧UtA-RI和UtA-PI，有无舒张早切迹)以及PAPP-A浓度。根据动脉血流收缩期峰值(S)和舒张末期的谷值(D)可计算阻力指数(resistance index，RI)及搏动指数(pulsatility index，PI)[RI=(S-D)/S；PI=2(S-D)/(S+D)]。其中，UtARI值和UtA-PI值分别取双侧测量值的平均值，任何一侧子宫动脉出现舒张早切迹即为舒张早切迹阳性。对入组孕妇的妊娠过程及结局进行随访，记录其妊娠终止孕周及母儿结局。胎儿生长受限的诊断标准为足月胎儿出生体质量＜2 500 g，或低于同孕龄胎儿正常体质量的第10百分位数，或低 于同孕龄胎儿平均体质量的两个标准差[1]。

4 统计学处理 使用SPSS23.0进行研究资料分析。观测资料中的计量数据均通过正态性检验，以 x¯±s 表示。两组间的比较为成组t检验或校正t检验。计数资料以例数及率表示。两组间比较为χ2检验或校正χ2检验。此外，预测诊断评估价值采用受试者工作特征曲线(receiver operation characteristic，ROC)分析，多指标联合应用Log(P)模 式。统计推断的检验水准为双侧α=0.05。

结 果

1 入组孕妇一般情况 本次研究的1 437例孕妇中，1 328例产妇为正常妊娠(对照组)，109例产妇发生FGR现象(FGR组)，两组孕妇的平均年龄及体质量指数(body mass index，BMI)无统计学差异(P＞0.05)。但FGR组孕妇结束妊娠时间早于正常组孕妇(P＜0.05)；此外，FGR组中合并子痫前期孕 妇的比例显著高于对照组(P＜0.05)。见表1。

2 两组子宫动脉多普勒测量参数及PAPP-A浓度比较 FGR组UtA-PI平均值为1.92±0.41、UtA-RI平均值为0.75±0.11，发生子宫动脉舒张早期切迹的百分比为62.4%，均显著高于对照组的1.78±0.63、0.71±0.14及46.9%(P＜0.05)。FGR组PAPP-A浓度(MoM)为0.86±0.17，低于对照组的1.29±0 .32，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

3 比较各项参数预测FGR的ROC曲线下面积 进一步探讨各项参数预测FGR的应用价值。以FGR组为阳性样本，以对照组为阴性样本，建立ROC诊断分析模型，并采用组段建模模式：被分析指标按样本总水平数值范围划分为若干个组段，建立ROC曲线(折线)。再以软件拟合ROC曲线读取约登指数最大值，对应计算理论阈值和敏感度、特异性。经ROC分析知不同参数预测FGR的AUC不同。其中，PAPP-A联合UtA-PI预测FGR的AUC和敏感度分别为79.3%及81.6%，显著高于各项参数单独预测FGR的AUC和敏感度(P＜0.05)；而PAPP-A+UtA-PI+舒张早切迹预测FGR的AUC和敏感度分别为81.4%、82.1%，高于PAPP-A联合UtA-PI的预测能力，但差异无统 计学意义(P＞0.05)。见表3，图1。

表 1 两组孕妇一般资料比较(n, %)Tab. 1 Comparison of general information between the two groups (n, %)

讨 论

胎儿生长受限是孕产妇围生期较为常见的并发症之一，在全世界范围内FGR的发生率为3%～10%，我国发生率约为6.39%[2]。相关研究表明，FGR围生儿的病死率较正常体质量儿高3 ～5倍[8-10]。既往临床上多根据孕妇体质量及子宫增长速度等指标来预测FGR，但此时期已多至孕中晚期，多数FGR胎儿已无法逆转。因此，早期发现并积极治疗对于FGR胎儿预后尤为重要。

表 3 各项参数预测FGR的ROC曲线下面积Tab. 3 Diagnostic value of each parameter and their combinations in predicting FGR by ROC curves

图 1 各指标及指标联合预测FGR的ROC曲线图Fig.1 ROC curves of each parameter and their combinations in predicting FGR

大部分学者认为胎盘功能不全是导致FGR的重要病因。有研究表明，发生FGR的孕妇子宫胎盘血流量较正常孕妇少50%以上[11-13]。CDFI作为一种无创便捷的检查技术，可有效检测评估胎盘及脐动脉血流情况。通过计算UtA-RI可有效反映胎儿与胎盘间的循环状态。相关研究通过CDFI技术检测正常妊娠孕妇孕期子宫胎盘血流动力学变化发现，UtA-RI随着孕周的增加而逐渐降低[12,14]。此外，孕早期可在孕妇血清中检测到一种特异性蛋白酶PAPP-A，这是一种锌结合蛋白酶，主要由胎盘合体滋养细胞生成分泌[15-16]。PAPP-A的水平与胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein，IGFBP)及胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)水平密切相关。PAPP-A可通过降解IGFBP，降低自身与IGF-1的结合力，进而导致IGF-1大量释放。而IGF-1可增加胰岛素敏感性，促进糖代谢[17-18]。因此，PAPP-A水平降低可导致IGF-1水平降低，导致孕妇产生胰岛素抵抗，进而影响胎儿的生长发育。故于孕早期检测血清PAPP-A浓度可预测发生FGR的风险。

本研究中，FGR组孕早期的UtA-PI、UtARI和发生子宫动脉舒张早期切迹的百分比分别为1.92±0.41、0.79±0.08、62.4%，均显著高于对照组的1.68±0.35、0.71±0.06、46.9%(P＜0.05)。而FGR组孕妇孕早期PAPP-A浓度(MoM)为0.86±0.17，显著低于对照组的1.39±0.26(P＜0.05)。对各项参数进行ROC曲线分析显示，PAPP-A联合UtAPI预测FGR的AUC和敏感度分别为79.3%、81.6%，显著高于各项参数单独预测FGR的AUC和敏感度(P＜0.05)；而PAPP-A+UtA-PI+舒张早切迹预测FGR的AUC和敏感度分别为81.4%、82.1%，略高于PAPP-A联合UtA-PI的预测能力，但差异无统计学意义(P＞0.05)。此外，FGR组中合并子痫前期的孕妇比例显著高于对照组(P＜0.05)。相关报道指出超声多普勒监测UtAPI、检测血清PAPP-A浓度等指标有助于预测孕期子痫前期的发生，且子痫前期状态对于FGR的发生有一定的影响[19]，本次研究结果与其一致。

由此可见，于孕早期通过超声多普勒监测UtA-PI联合检测血清PAPP-A浓度是预测胎儿发生生长受限的有效方法，两者联合舒张早切迹指标可略提高预测FGR的能力。