糖尿病微血管病变中的研究进展

范伟健 左克强

摘要：2型糖尿病是一种比较常见的慢性代谢性疾病，主要以内科治疗为主，其早期慢性并发症的病理基础为血管内皮功能紊乱（ED）、慢性低度全身性炎症和（可能）细胞衰老。发病机制主要为晚期糖基化产物增加，AGE受体过表达，多元醇旁路途径等。本文就糖尿病微血管病变的机制进行综述。

关键词：糖尿病微血管病变;代谢记忆AGEs;ROS;内皮功能紊乱

【中图分类号】R322.1 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）03-227-01

一、糖尿病性微血管病变内皮细胞功能受损机制

2型糖尿病最主要的并发症是长期高血糖引起微血管病变。内皮细胞功能紊乱在早期血管病变中起到始动和关键作用。其主要的病理生理基础是内皮细胞结构和功能受损而引起微血管通透性的增加，而ED和血管损伤是永久存在，即便血糖水平得到控制，糖尿病慢性微血管并发症并不会由于之后血糖得到更好的控制而被逆转，这种现象我们称之“代谢记忆”。引起内皮细胞功能受损机制如下：

1、晚期糖基化终产物（AGEs）及大量活性氧簇（ROS）增加

由于高血糖、胰岛素抵抗，微血管内皮细胞无法调节葡萄糖的吸收，导致内皮细胞中葡萄糖及其代谢中间产物的堆积，如 6-磷酸葡萄糖、6-磷酸果糖、磷酸二羟丙酮、丙酮酸，引起多元醇旁路途径、丙酮醛旁路、磷酸戊糖途径等代谢增加，NADPH氧化酶活性增强，生成大量 ROS和AGEs的合成。激活蛋白激酶C（PKC），PKC激活后进而核因子-kB促进内皮细胞表面糖萼破坏、通透性增加、凋亡。

2、一氧化氮（NO）减少

AGEs和ROS过度堆积使四氢生物蝶呤氧化为非活性代谢产物，抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）激活，引起合成NO水平降低，使微血管自律运动功能损伤、内皮细胞迁移成管能力下降。动物实验也证实了内皮细胞eNOS过表达可改善糖尿病小鼠的血管反应能力[1]。

3、全身炎症反应

2型糖尿病和其他与年龄相关的疾病一样都处于慢性轻度全身炎症反应状态，一方面通过NF-kB信号通路的激活诱导许多参与炎性反应调节的基因的转录，内皮细胞粘附分子过表达和巨噬细胞迁移并分泌细胞因子，诱导炎性细胞浸润，促进内皮细胞损伤，增加其通透性。另一方面，NOD样受体（NLR）-caspase 1-IL-1β级联可被损伤相关模式分子的内源性代谢或损伤衍生副产物激活，导致炎症因子的持续释放。除了NLR激活外，还提出了Toll样受体激活也参与了T2DM及其并发症，所有证据表明，T2DM具有典型的慢性轻度炎症反应，是关键的治疗靶点 [2]。

4、表观遗传机制

全基因组关联研究和候选基因关联研究已经确定了许多与2型糖尿病及其并发症易感性相关的基因。基因检测未能准确预测2型糖尿病血管并发症的临床风险，提示仅部分归因于遗传倾向，因此，有学者提出表观遗传学机制是解释遗传和环境因素之间的一个关键接口。发现存在显著差异的DNA甲基化基因，DNA甲基化和翻译后组蛋白修饰（PTHMs）是参与代谢记忆研究的表观遗传机制[3]，如关键基因启动子区高度甲基化及组蛋白修饰进一步微调内皮细胞关键基因的表达和相关信号转导途径。高血糖会影响PTHMs和DNA甲基转移酶的活性，并且随着时间的推移，这种变化可能变得不可逆 [4]。

二、小结与展望

T2DM微血管病变是早期内皮细胞功能紊乱不可逆改变诱导的全身微血管并发症，其损伤机制包括AGEs及ROS增加、NO减少、全身炎症反应、表观遗传机制改变等。但由于肾、视网膜、下肢血管等组织器官各有其自身特点，各组织器官损伤机制是多方面协同发生发展，有不同的分子代谢机制。可以通过促血管新生、抑制血管炎症、抗氧化应激、抗血管重构、抑制细胞凋亡的作用机制来保护内皮细胞作用。控势必成为下一个研究焦点，并为再生医学提供了一种治疗新策略。

參考文献

[1]Chandra SB，Mohan S，Ford BM，et al.Targeted overexpression of endothelial nitric oxide synthase in endothelial cells improves cerebrovascular reactivity in Ins2Akita-type-1 diabetic mice[J].J Cereb Blood Flow Metab，2016，36（6）：1135-1142.

[2]Donath MY.Targeting in?ammation in the treatment of type 2 diabetes：time to start.Nat Rev Drug Discov 2014; 13：465–476.

[3]Ko YA，Mohtat D，Suzuki M，et al.Cytosine methylation changes in enhancer regions of core pro-fibrotic genes characterize kidney fibrosis development[ J].Genome Biol，2013，14（10）：R108.

[4]Keating ST，El-Osta A.Epigenetic changes in diabetes.Clin Genet 2013; 84：1–10.

安徽理工大学附属上海市第十人民医院 安徽 232001