多西他赛联合内分泌治疗前列腺癌对患者无进展生存期的影响

张波 莫非 许亚宏 李弋戈 贾志刚

(西部战区空军医院泌尿外科，四川 成都 610000)

前列腺癌因其发病率高、死亡率高、预后差受到广泛关注[1]。目前，临床上前列腺癌的主要治疗方法是手术和激素治疗[2-3]。泌尿生殖系统疾病中前列腺癌属于较常见的肿瘤疾病，国内2012年前列腺癌病发率为9.92/10万，占男性恶性肿瘤的第6位，且多发于70～80岁的老年人群。随着前列腺癌患者病情加重，易造成肿瘤转移，对患者的生活质量和预后造成严重影响[4-5]。目前我国约20%前列腺癌患者经临床确诊时已发生远处转移，而针对转移性激素敏感性前列腺癌(Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer，mHSPC)的主要治疗方法为雄激素剥夺治疗(Androgen Deprivation Treatment, ADT)，且临床多先采用ADT治疗后再给予患者行多西他赛治疗[6]。有研究发现，mHSPC患者采用ADT联合多西他赛治疗可有效延长患者无进展生存期和临床预后[7-8]。但上述报道主要针对欧美国家展开的研究，而我国尚缺乏临床实验数据证实相关预后。因此，本研究回顾性分析我院收治的259例mHSPC患者，基于倾向评分匹配法分析多西他赛联合内分泌治疗mHSPC患者的临床疗效及对患者无进展生存期的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2006年5月～2019年5月我院收治的259例mHSPC患者为研究对象，平均(72.0±8.6)岁；其中82例因尿梗阻在我院行尿道前列腺切除术，而45例进展为去势抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC)后行阿比特龙进行治疗。依据给药方法将259例mHSPC患者分为内分泌治疗组221例、多西他赛联合内分泌治疗组38例。化疗方案为静脉滴注多西他赛75 mg/m2，第1～21 d口服波尼松5 mg，总疗程为6个周期。

1.2 方法 因本研究采用临床实践数据进行，未经随机化处理，因此两组患者年龄、N分期、M分期、肿瘤负荷和Glieason评分等有统计学差异(P<0.05)，见表1。为使两组比较具有可比性，使用倾向评分匹配进行均衡组间变量，且为了确保匹配数据的准确性，将卡钳值设为0.02，并将两组数据实行1∶1匹配，检验两组临床基本资料，见表2。倾向评分匹配后共成功匹配37对，内分泌治疗组和联合组经比较，年龄、M分期、T分期、肿瘤负荷和Glieason评分等差异无统计学意义(P>0.05)，基线平衡。

1.3 统计学分析 数据采用SPSS 22.0软件进行分析和倾向评分匹配；计数资料用率(%)表示，组间比较采用2检验；正态分布和非正态分布计量资料分别使用和中位数(QR)表示；应用Breslow-wilcoxon检验和log-rank检验比较组间生存差异并同时绘制生存曲线，P<0.05为差异有统计学意义。

表1 两组基线匹配前的临床基本资料比较[n(×10-2)]

表2 两组匹配后的临床基线资料比较[n(×10-2)]

2 结果

2.1 匹配后两组患者生存情况 联合组和内分泌治疗组匹配后中位随访时间分别为13.6、22.5个月；联合组进展为CRPC发生率为42.34%(16/37)，内分泌治疗组为59.45%(22/37)；内分泌治疗组死亡率为10.81%(4/37)，联合组为13.51%(5/37)。联合组生存曲线显示，中位无进展生存期为16.4个月，内分泌治疗组为10.2个月，差异无统计学意义(Plog=0.109，PBreslow=0.075)，见图1。

图1 前列腺癌无进展生存时间

2.2 两组前列腺癌特异性生存时间 内分泌治疗组平均前列腺癌特异性生存期为21.8个月，联合组为14.8个月。两组尚未达到中位生存期，差异无统计学意义(Plog=0.225，PBreslow=0.205)，见图2。

图2 前列腺癌特异性生存时间

3 讨论

mHSPC发生后临床常给予内分泌作为优先治疗方案，内分泌治疗一直作为前列腺癌发生去势抵抗后的二线化疗方案[9-11]。多西他赛不仅可用于治疗CRPC，还可用于mHSPC治疗，且多西他赛联合内分泌治疗可有效改善患者临床预后[12-13]。CRPC使用多西他赛治疗≥6的患者总生存期(Overall Survival, OS)为(24.0±5.1)个月，化疗时间与患者生存时间存在明显关联[14-15]。有研究表示，单独使用ADT治疗者生存时间为12.9个月，联合多西他赛用药生存时间为22.9个月，联合用药可延长患者无进展生存期[16-17]。但联合用药治疗高肿瘤负荷患者后和单纯用药患者中位生存期比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明早期进行化疗可明显推迟患者疾病进展，还可延长患者生存期[18]。虽上述研究为治疗mHSPC提供了有利依据，但也存在部分不同结果。Parikh等[19]使用多西他赛联合ADT治疗mHSPC患者，显示80%的患者属于高肿瘤负荷，所有患者进展至CRPC的时间较短，而无CRPC的中位生存时间为14.4个月，多西他赛联合ADT治疗并不能改善mHSPC患者临床预后，且部分患者存在严重不良反应。美国临床肿瘤学会临床实践指出，与单用ADT比较，多西他赛联合ADT治疗或联合阿比特龙治疗新诊断的转移性非去势前列腺癌可给患者带来生存获益。早期使用多西他赛联合内分泌治疗的患者生活质量评分明显低于单独使用内分泌治疗组，但3个月后联合组患者生活质量评分明显较单独用药组高[20-21]。高危患者(LATITUDE标准)和STAMPEDE研究中的转移人群，使用阿比特龙有类似本研究上述所得结论的生存获益。本研究使用PC-follow数据库属于单中心数据，可将影响患者预后的因素进行了倾向评分匹配，保证了纳入临床基本资料的可比性。ECGO 3805/CHAARTED研究：将790例未经治疗的转移性前列腺癌患者分为两组，一组为化疗联合内分泌治疗，二组为单纯使用内分泌治疗，结果显示联合化疗治疗组中位总生存时间延长了13.6个月，针对转移负荷较高的患者生存期达到了17个月，而本研究显示多西他赛联合内分泌治疗并未整体延长mHSPC患者进展为CRPC的时间，但两者联合用药对高肿瘤负荷者的无进展生存期有明显改善。上述部分研究结果属于国外数据，可能与我国人群存在种族差异，且亚洲人群和欧美人群对化疗耐受性不同。因此，针对亚洲人群展开多西他赛联合用药具有重要临床意义。但新诊断高容积转移性前列腺癌患者，使用多西他赛治疗所获益的证据最有力(CHAARTED标准)，与本研究相同。

4 结论

多西他赛联合内分泌治疗可有效改善mHSPC患者无进展整体生存期，但对低肿瘤负荷者无进展生存并未有明显改善。因本研究纳入样本量较小，随访时间较短，联合用药治疗是否可改善患者生存期还需进一步增加样本量进行研究。