中性粒细胞/淋巴细胞比值、C-反应蛋白/白蛋白及低钙在重症颅脑损伤并早期呼吸机相关性肺炎的价值分析

黄琪惠 张琳

安徽医科大学第三附属医院重症医学科（合肥230000）

重型颅脑损伤（severe traumatic brain injury，sTBI）是ICU 病房较常见的一种急危重症，近年来，尽管在医疗和护理方面有广泛改善，但由于其病情进展凶险，并发症多，目前仍是全球性死亡的主要病因。肺部感染是sTBI 患者较常见的并发症，其发生率可高达60.6%［1-2］。早发型呼吸机相关性肺炎（early on ventilator-associated pneumonia，EOVAP）是指患者在插管上机后48 h 内上呼吸道定植菌大量繁殖并进入下呼吸道而引发的感染［3］，它是危重机械通气患者较常见的医源性感染。EOVAP 会导致全身炎症状态，长期的神经炎症反应可介导脑神经变性，引起脑组织继发性损伤，进而加重缺血性脑损伤［4-5］。重症患者并发EOVAP已经被证明不仅增加机械通气时间，延长ICU 住院时间，增加气管切开率，而且与不良预后独立相关［6］。因而早期预测EOVAP 并及早干预对改善患者预后至关重要，防治EOVAP 的共识预防比治疗更重要。目前诊断EOVAP 的方法较多采用临床标准和病原学检测。其中临床标准相对宽松，诊断明确特异性相对较低，病原学检测虽特异性较高，但需要定量或半定量的细菌培养检测，延误了早期诊断时机。而血液检测指标简便、易早期获得，具有一定的价值来辅助临床医师早期评估病情。近年来研究发现中性粒细胞与淋巴细胞比值（Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio，NLR）及C-反应蛋白与白蛋白比值（C-reactive protein，CRP/albumin ratio，Alb）可作为早期诊断感染或病情加重的相关指标而在sTBI 患者并发EOVAP 专题研究中尚未见报道［7-9］。同时研究发现，钙离子水平与ICU重症患者病死率相关［10-11］，低钙血症在感染病情诊断和预后中应用甚少，缺乏可靠的参考价值。因此笔者回顾性的分析了血液中NLR，CRP/Alb 及Ca2+水平在sTBI 患者并发EOVAP 的临床诊断价值及28 d 预后价值分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象此研究选取安徽医科大学第三附属医院自2018年1月至2020年1月入住重症医学科（ICU）并符合标准的112 例sTBI 患者进行回顾性分析。EOVAP 临床诊断标准［12］：入院后5 d 内有创机械通气48 h 以上的患者，新出现或持续性或进行性胸部X 线浸润，加上下列3 种临床症候中的2 种或以上即可建立临床诊断：（1）发热，体温≥38 ℃或较基础体温升高1 ℃；（2）周围血白细胞＞10 × 109/L 或较原先增加25%或＜4 × 109/L；（3）脓性支气管分泌物，涂片见白细胞＞25 个/LP，鳞状上皮＜10 个/LP；（4）培养出潜在的呼吸道病原菌。根据是否并发肺炎分为EOVAP 组（40 例）、非EOVAP 组（72 例）。所有的检查和治疗均经过患者或其家属的知情同意，同时签署知情同意书。本研究获得医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：（1）经头颅CT或MRI 确诊有器质性颅脑损伤；（2）全部患者实行机械通气时间＞2 d；（3）患者入ICU 复苏后的GCS 评分3 ～8 分；（4）从受伤到入ICU 的间隔时间＜24 h；（5）年龄＞18 岁。 排除标准：（1）缺失的数据或缺失的后续行动导致排除参与者；（2）有过头部外伤或其他主要疾病如严重免疫缺陷疾病、严重感染、血液疾病、恶性肿瘤和心脏衰竭病史的患者被排除在外；（3）妊娠期或哺乳期妇女；（4）近期接受抗菌治疗的患者。两组间性别、年龄及基础疾病等基线水平对比无差异，两组患者临床资料见表1。

1.3 研究方法

1.3.1 临床数据资料收集记录患者在入院24 h内就诊的临床资料：其中包含患者年龄、性别、生命体征、格拉斯哥评分（GCS），同时进行外周静脉血检测，记录血常规、生化、凝血功能等实验室指标，并计算NLR、CRP/Alb，同时记录患者28 d 内的生亡状态。

1.3.2 统计学方法采用SPSS 24.0 软件对数据进行统计分析。所有数据均采用Kolmogorov-Smirnov法进行正态性检验，对符合正态分布的定量资料以（）表示，采用t检验进行单因素分析。不符合正态分布的定量资料以M（P25，P75）表示，计数资料采用例（%）表示。采用非参数检验进行单因素分析。采用logistic 回归模型，判断各指标是否为独立危险因素，P＜0.05 时表示差异有统计学意义。各指标对sTBI 患者合并EOVAP 的诊断价值采用受试者工作特征曲线（ROC）及曲线下面积（AUC）评估分析。以28 d 患者生存时间为截点，对可能影响患者预后的炎性指标进行单变量和多变量分析，采用Cox 回归评估各指标对生存预后的影响。

2 结果

2.1 两组间一般资料的比较共纳入符合标准的112 例患者中，男75 例，女37 例。年龄平均（62.74±13.66）岁，GCS评分为3 ～8分，平均（5.51±1.45）分。最常见的致伤原因是机动车碰撞伤（57.1%，64/112）。112例sTBI患者中，有40例（35.7%）诊断为EOVAP。最常见的细菌菌株为金黄色葡萄球菌（22%）、鲍曼不动杆菌（20%）和肺炎克雷伯杆菌（20%）。入院时两组间性别、年龄、氧饱和度、血小板计数（PLT）、血红蛋白（HB）、血肌酐、凝血指标包括纤维蛋白原（FIB）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、D-二聚体等以及入院时CRP 相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。EOVAP 组白细胞（WBC）、中性粒细胞（N）、NLR 及CRP/Alb 水平高于非EOVAP 组，其中Alb、GCS 评分及Ca2+水平低于非EOVAP 组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 EOVAP 组和非EOVAP 组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical information between EOVAP group and non-EOVAP group ±s

表1 EOVAP 组和非EOVAP 组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical information between EOVAP group and non-EOVAP group ±s

临床资料性别（男/女，例）年龄（岁）体温（℃）高血压［例（%）］脑梗塞［例（%）］颅内动脉瘤［例（%）］冠心病［例（%）］脉率（次/min）心率（次/min）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）氧饱和度（%）WBC（×109/L）N（×109/L）L（109/L）PLT（109/L）HB（g/L）Alb（g/L）钙离子Ca2+（mmol/L）肌酐（μmol/L）CRP（mg/L）PT（s）APTT（s）D-二聚体（μg/mL）纤维蛋白原（g/L）GCS 评分（分）NLR CRP/Alb EOVAP 组27/13 65.25±14.13 36.76±0.59 10（25）8（20）1（2.5）4（10）19.20±4.22 91.65±16.69 148.90±34.67 89.00±22.64 95.52±3.38 16.78±9.37 14.11±8.32 1.31±1.22 190.00±97.05 113.60±31.03 27.44±9.18 1.61±0.47 117.24±111.64 36.34±17.19 12.37±2.74 30.06±4.67 6.63±6.83 2.91±1.26 4.73±1.30 13.11±6.63 1.38±0.56非EOVAP 组48/24 61.35±13.29 36.52±0.78 14（19.4）10（13.9）2（2.7）6（8.3）19.44±3.56 85.81±16.72 159.39±28.98 91.57±16.68 95.60±2.66 13.21±4.57 10.86±3.85 1.64±1.05 177.05±73.28 122.59±24.18 39.21±10.90 2.24±0.37 89.78±91.83 29.57±19.19 12.36±1.81 28.08±5.68 5.44±5.13 2.78±0.80 5.94±1.35 7.81±3.06 0.77±0.46 t/χ2值0.18 1.46 1.69 0.467 0.706 0.008 0.087 1.77 0.33 1.71 0.69 0.15 2.71 2.82 1.49 0.80 1.70 5.78 7.85 1.40 1.85 0.09 1.86 1.04 0.64 4.64 5.79 6.23 P 值0.860 0.148 0.094 0.494 0.401 0.931 0.768 0.745 0.079 0.090 0.494 0.885 0.008 0.006 0.138 0.428 0.092＜0.001＜0.001 0.164 0.067 0.993 0.063 0.299 0.525＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 sTBI 并发EOVAP 的多因素logistic 回归分析表明入院24 h 内外周血NLR、Alb、CRP/Alb、Ca2+对sTBI 并发EOVAP 感染患者的诊断价值均有统计学意义（P＜0.05）。NLR、CRP/Alb 的显著升高，Alb 及Ca2+水平不同程度的降低均是sTBI 患者发生EOVAP 的独立危险因素。且血清NLR 及CRP/Alb的AUC分别为0.814（95%CI：0.73 ～0.895，P＜0.001）和0.798（95%CI：0.716 ～0.879，P＜0.001），明显优于Alb 和Ca2+AUC 为0.197（95%CI：0.114 ～0.279，P＜0.001）和0.147（95%CI：0.066 ～0.229，P＜0.001）的诊断价值。见表2、图1。

2.3 单因素分析将可能影响sTBI患者并发EOVAP感染的预后血清学指标进行单因素分析，将差异有统计学意义（P＜0.05）的单因素结果纳入COX比例风险模型进行多因素分析，以28 d 为时间截点，结果表明NLR、CRP/Alb 是影响患者28 d 生存率的危险因素，差异有统计学意义（P＜0.05），EOVAP 组28 d 生存率曲线低于非EOVAP 组。见表3、图2。

3 讨论

由于sTBI 的原发性损伤主要涉及急性物理损伤和坏死性细胞死亡，大都是不可逆性损伤，因而治疗方案集中于稳定损伤部位并防止其继发性损伤。继发性伤害是由一系列风险因素引起的，并逐步发展，进而可能累及损伤部位以外的神经元和神经胶质细胞的继发性丧失。持续的炎症反应是诱发继发性损伤的重要因素之一［13］。炎症反应贯穿了神经创伤的发生发展以及并发症过程，促炎系统和抗炎系统之间的不平衡很大程度上会影响患者的预后［5，14］。在脑损伤早期，原发性脑损伤部位释放的危险相关分子通过慢性免疫及神经炎症反应正反馈诱发继发性的脑损伤，可导致系统性炎症反应综合征（SIRS），其特征表现为各免疫因子、炎性细胞的释放和CRP的升高［15］。在ICU 入院时CRP 浓度与患者器官衰竭和死亡风险的增加密切相关，并且持续性全身性发炎反应是患者院内感染的预测指标［16］。CRP 是基于血清的广泛炎性反应标志物，CRP 增高表明机体易感染状态，抵抗力低下，常伴有Alb 的合成减低。持续的全身炎症反应与低白蛋白血症相关，营养不良状况往往对患者感染预后产生负影响。CRP/Alb 被定义为一种新的反应机体平衡状态的综合性炎症预测指标，近期相关研究表明CRP/Alb 在脓毒症休克严重程度中具有良好的预后价值，也是重症患者及癌症预后的重要炎性标志物［8，17-18］。NLR 是目前临床医师广泛注重代表炎症状态的标志物，不仅是在败血症感染中也是在各种感染状态中均高于传统的感染指标［19-20］。已被证明NLR 及其峰值的变化是sTBI 患者良好敏感性预后的指标［21-22］。本研究结果显示EOVAP 组患者入院后24 h 内WBC、N，NLR、CRP/Alb 明显高于非EOVAP 组，Alb 与血清Ca2+水平均有不同程度降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组间GCS 评分比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），sTBI 患者GCS 评分越低，越易发生EOVAP。研究报道［23］NLR 与预测sTBI 患者预后GCS 评分的性能是相似的，相关分析显示GCS评分和NLR之间显著相关。在sTBI 患者并发EOVAP 中，目前还需进一步探讨GCS 评分及其界限值的临床意义。二元logistic 回归分析显示NLR、CRP/Alb、Alb 及Ca2+水平均是sTBI 患者并发EOVAP 的独立危险因素。同时绘制ROC 曲线分析，结果显示NLR 预测sTBI 患者并发EOVAP 的AUC 为0.814 和0.798，其预测价值高于单独测定的Alb，其AUC 为0.197。多因素Cox 回归分析结果显示NLR 对sTBI 并发EOVAP 患者的预后的HR为1.126（95%CI：1.072 ～1.181，P＜0.001）。CRP/Alb 对sTBI 并发EOVAP 患者的预后的HR为2.652（95%CI：1.203 ～5.846，P= 0.016），而Alb 与Ca2+则无影响，表明在NLR 及CRP/Alb 是sTBI 患者并发EOVAP 较优的预后指标。

表2 各指标logistic 回归模型分析Tab.2 Logistic Regression model analysis of each indicator

图1 NLR，CRP/Alb，Alb 及血Ca2+水平预测EOVAP 的ROC曲线分析Fig.1 The ROC curve analysis of NLR，CRP/Alb and serum Ca2+level in diagnosis on the incidence of EOVAP

图2 两组间28 d 生存率的比较Fig.2 Comparison of 28-day survival rates between the two groups

表3 sTBI 患者并发EOVAP 预后影响因素的单因素和多因素COX 回归分析Tab.3 Univariate and multivariate COX regression analysis of prognostic factors of sTBI patients with EOVAP

低钙血症在危重症患者中非常常见，低钙血症的定义是指血清Ca2+水平≤2.2 mmol/L。我们的研究发现EOVAP 组患者入院后24 h 内Ca2+明显低于非EOVAP 组，多因素logistic 回归分析Ca2+是影响sTBI 患者并发EOVAP 的危险因素。在重症感染时，大量炎性细胞因子的释放可导致钙转运蛋白的异常、钙泵及细胞膜通透性的改变，导致机体内环境、电解质紊乱及神经-内分泌系统功能障碍，Ca2+水平异常可引起机体神经传导、激素分泌、肌肉收缩等多种细胞内生理功能问题［24-25］。sTBI患者继发肺炎可大量丢失血浆蛋白（尤其是白蛋白），加上患者摄取、合成均减少，血清白蛋白浓度与Ca2+浓度有高度正相关性，使得患者蛋白结合钙与离子钙均降低。同时低钙血症能促进细菌生长，加重呼吸道感染率［26-27］。先前研究发现危重症患者的Ca2+水平低于2.0 mmol/L 预示有较差的临床结局［11，28］。在预后分析中，多因素Cox 回归显示两组间Ca2+比较差异无统计学意义（P＞0.05）。考虑在治疗过程中低钙血症的影响因素较少，较肺部感染更易纠正，因而对预后影响不大。因而在病程早期严密监测并及早纠正低钙血症，可避免诱发感染的发生。

综上所述，NLR、CRP/Alb 以及低钙血症在sTBI 患者早期预测EOVAP 的发生有较高的临床诊断价值，同时NLR 与CRP/Alb 与短期病情预后密切相关。此炎性指标检测方便，值得临床广泛应用，为临床医师更及时避免感染发生提供依据。而此项研究样本量相对偏小，对患者长期预后尚未评估，仍需要多样本前瞻性进一步验证。