从肝脑相维初探围绝经期肝郁证神经环路的研究策略

黄睿婷 张鹏横 阮璐薇 任秋萍

【摘要】 情志变化是围绝经期肝郁证的主要临床表现，亦是肝郁病理的外在表现，与“肝主疏泄，调节情志”密切相关。中医肝调节情志的调控因素复杂，其中以大脑的中枢调控为主，而神經环路又是中枢调控的基本单位。因此，本文以肝脑相维为切入点，从肝调节情志所涉及的神经环路角度，揭示围绝经期肝郁证的病理机制，旨在丰富“肝主疏泄，调节情志”的科学内涵，以期为相关研究提供新的方法与策略。

【关键词】 肝脑相关 情志 神经环路 围绝经期 肝郁证

[Abstract] Emotional change is the main clinical manifestation of liver stagnation in perimenopausal period， and also the external manifestation of liver depression pathology， which correlates with “liver controlling dispersion and regulating emotion”. Its complex that the factors of liver regulating emotion， among which the central regulation of brain is the main one， whats more neuronal circuit is the basic unit of central regulation. Therefore， in this paper， from the perspective of neuronal circuit involved in liver regulating emotion， the liver-brain correlation is used as the entry point， to reveal the pathological mechanism of liver stagnation in perimenopausal period. In order to enrich the scientific connotation of “liver controlling dispersion and regulating emotion”， as well as provide new methods and strategies for research.

[Key words] Liver-brain correlation Emotion Neuronal circuit Perimenopausal period Liver stagnation

肝气郁是肝脏病理变化中最为常见的一种病理变化，常以精神情志变化为其临床表现。有研究指出，从生理学基础角度，肝主疏泄的调控中枢主要涉及大脑，而神经环路是构成脑部神经系统的基本单元[1]。围绝经期肝郁证以情志精神变化为主要临床表现，主要包括抑郁和焦虑，两者常伴随出现，该病以肝为起病之源，脑为传病之所[2]。因此以肝脑相维为理论基础，从肝调节情志所涉及相关神经环路着手，进而对如何研究围绝经期肝郁证的病理机制展开讨论。

1 肝脑相维的理论渊源

1.1 肝脏象理论的现状 中医认为肝位于腹腔，横隔之下，右胁之内，与现代解剖学整体定位上大致相符。然西医之肝，为实质性的器官;中医之肝，脱离解剖范畴，为气化、气机的肝[3]。肝属木，木曰曲直，具生长、生发、条达之势。因此由木之特性，决定疏泄为肝之肝脏首要功能。肝主疏泄，气机调畅，流通全身自如;肝藏血，血得以藏，枢调周身血液。肝体阴而用阳，气为阳、为用，担任功能，血为阴、为体，担任物质基础，故肝藏血功能则为疏泄附属。《读医随笔》曰：“肝者，贯阴阳，统血气……握升降之枢”，提示肝为一身气化发生之始，是保证机体“阴平阳秘”生理状态的前提条件，对机体而言肝主疏泄功能有重要地位。因此在临床与研究应用方面，肝主疏泄应用广泛，肝藏血应用较少。

1.2 脑神学说的理论渊源 《灵枢·海论》：“脑为髓之海……髓海有余，则轻劲多力，自过其度;髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”，说明脑对视听言动活动具有支配作用;脑的功能强弱与髓海充盈密不可分。汉代《老子中经》：“泥丸君者，脑神也。乃生于脑，肾根心精之元也”，明·张景岳注《素问·本病》云：“人之脑为髓海，是谓上丹田，太乙帝君所居，亦曰泥丸宫君，总众神者也”。此处“泥丸”即为“脑神”，有统帅诸神之功。

直至西方医学传入我国，其中的大脑神经学说融入先前的脑神理论，脑神学说得到逐步兴起。清·汪昂《本草备要·辛夷》：“人之记性，皆在脑中。小儿善忘者，脑未满也;老人健忘者，脑渐空也。凡人外见一物，必有一形影留于脑中”，又王清任在《医林改错·脑髓说》中提出“灵机记性，不在心在脑”，肯定记忆、视听言语等高级神经活动功能由脑所主，指出脑的盛衰与精神情志密切相关，明确“脑主神明”理论。

当代亦有诸多学者支持“脑主神明”理论，由此，目前的脑神学说为脑主神明而总统诸神，神明包括精神、意识、思维活动。脑神功能正常，则精神振奋、情志调畅、神志清晰、思维敏捷、反应灵敏;如若异常，则有精神萎靡、情志失调、思维混乱，意识模糊，反应迟钝等病理症状的产生[4-5]。

1.3 肝脑相维的提出 基于肝脏象理论与脑神学说，当代学者将肝脑与郁病相联，明确提出“郁病与肝脑相关”观点，强调肝为起病之源，脑为传病之所，肝脑在郁病脏腑辨证中具有重要地位[6]。这一观点亦在临床与实验研究中得到印证[7-8]。围绝经期抑郁状态属中医“郁证”范畴，有观点认为，肝脑相维为从肝脑论治围绝经期抑郁状态提供了理论依据[9]。亦有相关研究证实肝脑在经络循行方面联系紧密，在功能连接方面存在相互动态调节[10-13]。此类研究皆揭示了肝脑相维应用于中医肝系统疾病的可行性与科学性。

2 中医脑与神经环路的相关性

2.1 中医脑与神经环路的结构联系 中医言脑，居于头骨之内，《全体新论》：“头骨居上，共八骨凑合而成，以保护全脑”，又《灵枢·海论》：“脑为髓之海，其输上在于其盖，下在风府”，道家又以“内视法”洞察脑部结构，划为四方四隅及并中央，共九个区域。现代解剖学认为脑亦由九部分构成，提示中西医脑部解剖定位大致相符。神经环路是大脑神经系统的结构基础，是由神经元轴突、树突末端和神经胶质细胞共同构成的神经纤维网络[14]。因此某种程度上可视神经环路为中医脑的重要结构组成之一。

2.2 中医脑与情感神经环路的功能联系 中医脑在功能上具有整体观念，“脑为六神之宅”，主神明而总统诸神，在机体神志、认知、情志活动中担任主要角色，对下属脏腑具有统领地位。西医认为，大脑是机体控制情绪的核心部位，各个分区协同作用导致机体精神情志变化。而情感神经环路的结构异常复杂，各脑区间协同作用且相互制约共同维系环路稳态，其紊乱易导致机体情绪障碍[15]。因此中医脑从整体观念统筹情志，情感神经环路从微观层次调控情志，两者对机体情志功能正常行使都具有重要意义。

3 肝调节情志的神经环路

肝失疏泄的主要临床症状为精神情志变化，包括抑郁与焦虑，结合祖国医学理论与现代科学研究技术，发现抑郁、焦虑的重叠病机亦为肝失疏泄[16-17]。因此初步探讨肝调节情志相关联的神经环路，应从抑郁与焦虑两方面入手。

3.1 前额叶皮层-伏核-中脑腹侧被盖区神经环路 有研究认为，奖赏是肝主疏泄内涵的体现，而中枢奖赏系统的神经环路可能是肝主疏泄的神经通路之一[18]。相关研究发现抑郁症的发病机制与前额叶皮层-伏核-中脑腹侧被盖区（PFC-NAc-VTA）神经环路的功能失调相关[19]。其中，杏仁核、丘脑、海马等脑区也参与奖赏行为的调控，在PFC与下丘脑、中脑区之间起纤维关联作用[20]。

机体情志变动，信号传递至脑部PFC区，该区将谷氨酸神经元投射至NAc区，作用于该区内N-甲基-D-天冬氨酸受体上，抑制γ-氨基丁酸神经元活动，使得VTA区多巴胺神经元受抑制作用减弱，多巴胺得到释放，从而使情志调畅[21]。当此神经环路失调，脑区相关神经递质投射受阻，表现为快感缺失为主的情志症状，这与肝失疏泄所产生的症状具有一定相似之处[22]。

3.2 边缘系统-皮质-纹状体-苍白球-丘脑神经环路 已有相关研究通过PET、MRI等现代技术，证实边缘系统-皮质-纹状体-苍白球-丘脑（limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic，LCSPT）神经环路对情志的调控具有重要作用，并且该环路亦为逍遥散发挥抗抑郁的作用脑区[23-25]。此环路的重要组成部分为海马结构、纹状体、丘脑及额叶深部白质，因其涉及脑区众多、涉及神经递质复杂，在精神情志变化中的机制尚未明确[26]。

3.3 Papez环路 Papez环路（海马-乳头体-丘脑前核-杏仁核复合体-扣带回-海马旁回-海马）以边缘系统为中心，已被证实是多种精神情绪障碍的病理学结构基础[27]。边缘系统参与并调节情绪、记忆、学习和行为等活动，海马作为其重要结构之一，在此环路中起主要连接作用[28-29]。广泛性焦虑症在焦虑障碍中与抑郁症相关系数最高[30]。相关研究使用疏肝清热健脾法能有效修复广泛性焦虑症大鼠Papez环路脑组织形态结构的损伤，以起到抗焦虑作用[31]。

4 围绝经期肝郁证神经环路的研究策略

抑郁与焦虑密切相关，对比PFC-NAc-VTA神经环路、LCSPT神经环路与Papez环路，发现三者共同涉及主要脑区为海马、杏仁核、丘脑、纹状体和皮层额叶，提示肝郁证有可能在这些脑区变化最为明显。

围绝经期是女性绝经前后的一段特殊时期，在该时期卵巢功能下降，雌激素分泌水平紊乱，引起机体中枢神经递质表达异常，导致自主神经系统功能紊乱的躯体症状明显，诱发不良情绪，为围绝经期肝郁证发生发展奠定病理基础。基于肝脑相维理论，观察围绝经期肝郁证的脑部变化，对了解其病理机制有重要意义。

围绝经期肝郁证以情志精神变化为主要临床表现，包括抑郁和焦虑。目前对于该病的研究大多集中于单个脑区或多个脑区的神经递质含量变化，又因情志变化机制复杂，无法明确其具体变化。随着现代科学技术的日益更新，因影像学的无创性与直观性，其在情志精神疾病发病机制的研究中应用愈加广泛。目前趋向于使用多模态神经影像学手段，反应脑结构与功能变化，揭示生理病理机制，为临床与研究提供重要支撑。

因此在对围绝经期肝郁证进行机制研究时，或可综合抑郁症、广泛性焦虑症与相关情志疾病，以PFC-NAc-VTA神经环路、LCSPT神经环路与Papez神经环路等作为切入点，从多角度、多层次观察围绝经期肝郁证的病理机制是否与神经环路中海马、杏仁核、丘脑、纹状体、皮层额叶等相关腦区和其他相关变化具有联系，寻找围绝经期肝郁证相关脑区之间的功能、结构连接，绘制该病脑连接图谱，基于连接图谱以研究脑区之间的神经递质等微观物质变化，同时以疏肝解郁治则作为验证手段，以此丰富中医“肝主疏泄，调节情志”“肝脑相维”等中医肝脏象理论。

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（收稿日期：2020-09-01） （本文编辑：田婧）