浅论银屑病中辅助性T细胞17/调节性T细胞稳态与阴阳的关系

李亚帆 王晓旭 季云润 肖士菊 林子量 陈妍霏 张广中

银屑病，中医称“白庀”，临床表现以红斑丘疹鳞屑为主，是一种慢性炎症性自身免疫性疾病。因其顽固性、反复性、瘙痒性和其对患者身心的伤害，它一直是中西医皮肤病医家们的重点研究疾病。现代医学发现银屑病发病机制与辅助性T细胞17/调节性T细胞稳态密切相关，通过研究辅助性T细胞17(T helper cell 17,Th17)、调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)细胞分化过程及其功能发现Th17/Treg稳态与阴阳平衡高度相似。虽然从古自今中医对银屑病的病因病机、分型处方等各有不同的认识，但治病求本，恢复患者的阴阳平衡是中医治疗的最高追求。若将Th17/Treg稳态看成一个阴阳整体，根据阴阳划分的条件，假定Th17细胞相关物质为“阳”，Treg细胞相关物质为“阴”，通过阴阳辨证理论进行证型划分讨论，结合现有文献数据中Th17/Treg稳态变化分析其与阴阳证型变化的相关性，以便探索两者可能存在联系。中西医因文化和医学历史发展背景不同而对银屑病的发病机制有不同认识，但追朔源头研究的都是银屑病。因此，需要寻找一个切入点去探索两种医学体系之间的联系，丰富中医对微观物质世界的认识。

1 Th17/Treg稳态在银屑病发病机制中有重要地位

银屑病属于炎症性自身免疫性疾病，最初认为是Th1细胞介导的皮肤病，随着研究的深入，Th17/Treg细胞稳态成为了研究的焦点。Th17细胞是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁，其分泌的细胞因子，如IL-17、IL-21、IL-22等在介导炎症反应和自身免疫病中发挥着重要作用[1]。Treg细胞与Th17作用相反，前者能抑制免疫过激维持免疫稳态，并通过分泌IL-10抑制炎症反应[2]。银屑病患者体内Th17/Treg细胞稳态处于失衡状态，在其外周血清中Th17细胞、IL-17、IL-22、Treg细胞水平和Th17/Treg比值均高于健康人和一般慢性皮肤病患者，其中Th17细胞上升程度明显高于Treg细胞上升程度；而白细胞介素(interleukin,IL)-10、肿瘤生长因子(tumor growth factor,TGF)-β水平则明显低于这两类人群[3]。Th17/Treg细胞稳态的失衡可引发一系列自身免疫性反应，越来越多的研究者开始关注它在银屑病发病机制中的重要性[4]。

2 Th17/Treg稳态与“阴阳”平衡的高度相似

阴阳起源于《周易》，书中记载了八个主卦衍生的六十四卦、三百八十四爻及其对应的卦辞和爻辞，其中乾卦和坤卦分别代表了纯阳纯阴，两者之间的运动变化又产生了六个卦象。“孤阴则不生，独阳则不长”乾坤二卦很难看出阴阳之间的交互关系，坎离二卦则更为直观。坎为水，属阴，两阴爻之间藏一阳爻，一阳落于二阴之中而化为水；离为火，属阳，两阳爻之间藏一阴爻，一点真阴藏于二阳之中。“水火者，阴阳之征兆也”，此二卦体现出了阴阳对立制约、互为根本、互藏互用和相互转化的关系[5]。Th17细胞、Treg细胞及其他们相关的细胞因子构成的免疫稳态的平衡与阴阳平衡十分相似。从整体上看，两者都是维持机体正常运行的重要因素。从要素相互关系上看，Th17细胞与Treg细胞的关系如下。

2.1 Th17细胞与Treg细胞作用相反、相互制约

在Th17/Treg稳态中，Th17细胞能引发自身免疫，分泌的细胞因子能促进炎症；Treg细胞抑制自身免疫，分泌的细胞因子有抑制炎症的作用。两者及其分泌物在免疫炎症中的作用如坎离二卦，一个使炎症星火燎原，一个令炎症缓缓平复，一扬一抑之间体现了阴阳的对立制约之美。

图1 Th17细胞或者Treg细胞分化及其可塑性示意图

2.2Th17细胞与Treg细胞同源且关联

水火化源于阴阳，阴阳诞生于混沌。Th17和Treg的分化途径体现两者同源性和关联性。Th17细胞与Treg细胞的前体细胞是幼稚CD4+T细胞，两者分化都需要TGF-β信号。幼稚CD4+T细胞分化为Th17或者分化Treg的结果被TGF-β的浓度和IL-6、IL-23、IL-22的信号的刺激所操控。高浓度的TGF-β信号抑制幼稚CD4+T细胞IL-23R的表达和RORγt功能，使转录因子Sma和Mad相关蛋白(Sma and Mad related protein,Smad)2和Smad 3激活并且磷酸化，然后Smad 2、Smad 3与Foxp3位点结合，诱导Foxp 3基因表达，使幼稚CD4+T细胞向有利于Foxp3+Treg的方向分化(见图1)[2，6]。低浓度的TGF-β信号可激活幼稚CD4+T细胞的IL-23R受体，使分化向有利于Th17方向持续。Th17细胞的分化还需要IL-6、IL-23、IL-21信号的协同参与，IL-6通过磷酸化激活STAT 3，使TGF-β诱导的Foxp 3的表达下调，抑制Treg细胞分化，推动Th17细胞的分化。但只有TGF-β与IL-6信号参与的Th17分化可使Th17细胞分泌抑制炎症的IL-10，此时的Th17细胞不具有完全致病性，通常TGF-β与IL-6还需要IL-23的帮助[2]，见图1。IL-23与IL23受体结合后，通过STAT 3增加RORγt的表达，使IL-17分泌增多。幼稚CD4+T分化后才会出现IL-23受体的表达，所以认为IL-23能维持Th17细胞分化和IL-17的分泌。IL-21能协同TGF-β能在与IL-6信号无关的方式中扩增Th17细胞的分化[7]。

2.3 Th17与Treg细胞可塑性体现阴阳相化和互藏互用思想

Th17/Treg细胞稳态中，Th17与Treg细胞的可塑性体现了阴阳转化、互藏互用思想。可塑性是指在变化的环境中适应信号线索的特殊能力，Tregs能够重新获得Th17细胞的特性。当Foxp3+Tregs处于IL-6、IL-1β、IL-23或者只有IL-6信号的环境中，Foxp3的表达被下调，并有利于Th17细胞相关基因(RORγt、IL-17、IL-22和IL-23R)表达，见图1。Th17细胞能获得具有Treg细胞特征的描述较为模糊[8]，见图1。但有小鼠实验发现TH17细胞在TGF-β1的环境下，能通过Smad 3途径向调节性1型T细胞(type 1 regulatory T cells,TR1)转化,而这一转化方式被芳香烃受体激活并且促进[9]。

2.4 根据细胞及其分泌物特性假设其阴阳

Th17/Treg细胞稳态与“阴阳”平衡有高度的相似性。阴阳概念被引入医学领域后，一般将运动的、向外的、上升的、温煦的、明亮的、亢奋等属性的事物或现象定义为“阳”；将趋于静的、内守的、下降的、寒冷的、黑暗的、抑制的属性的事物现象定义为“阴”。Th17细胞、与其分化相关IL-6、IL-23、低浓度TGF-β和分泌物IL17等因与免疫炎症的激动相关，属于促炎因子，故假定其为“阳”；Treg细胞、IL-10和高浓度TGF-β则因抑制免疫炎症假定为“阴”。

3 银屑病阴阳辨证分型的思考

3.1 根据病因的特性分析银屑病病因病机的阴阳属性

银屑病在中国医学中又名“白疕”“蛇虱”“松皮癣”“银钱风”“干癣”。在不同的时期，中医对银屑病病机有不一样的认识。元代《诸病源候论》和唐代《外台秘要》都有提及“风毒”，认为其发病与风寒湿有关，若风毒多，则为干癣。明清时期，医家认为该病分为内外因，内因为血分燥热，外因为风毒、湿热、虫邪所致[10]。至近现代，赵炳南、朱仁康、张作舟等名老中医提出了银屑病辨证的血热、血燥、血瘀三大证型。此后，学者根据银屑病发病和疾病特点又提出了从“玄府”论治、从“毒”论治、从“虚”论治等新观点。但无论是古代医家或近现代名老中医学者，他们对银屑病发病的外在因素多归为风、湿、热、燥、毒，内在病因多与热、瘀、燥、虚相关[11]。

虽然中医学对银屑病的探讨在不断的变化，但治病求本，辨别阴阳，寻求理法方药，使人体恢复阴阳协调的状态是亘古不变的目标。《黄帝内经》曰“阴阳者，天地之道也，万物之纲纪，变化之父母，生杀之本始，神明之府也。治病必求于本”。阴阳理论属于中医学重要哲学理论，是对自然界相互关联的某些事物或现象对立双方属性的高度概括。在银屑病病机中根据各自因素的性质，风、热、燥属于阳，湿属阴，而毒、虚则要根据其具体情况划分阴阳属性，例如：热毒、湿毒、阳虚、阴虚。

3.2 银屑病阴阳辨证需要内部症状与皮损症状结合分析

银屑病属于外科皮肤病中的一种，它的阴阳辨证在参考内科阴阳辨证的基础上，也要重视它在皮损处反映的阴阳辨证信息。在外科局部阴阳辨证中，皮损颜色、温度、肿胀形势范围、疼痛程度、渗出液的形色质、发病缓急、病程长段和舌苔脉象等都是阴阳辨证中的要点，比如：皮损色红，触之觉热，疼痛剧烈，发病急、病程短，舌红苔黄等可辨为局部阳证。

“凡阴阳之要，阳密乃固，两者不和，若春无秋，若冬无夏。因而和之，是谓圣度”。“阴平阳秘，精神乃治；阴阳离决，精气乃绝”。阴阳既是对立、矛盾的，也是统一协调的。当阴阳失调时就会产生疾病[12]，因此辨病要首辨阴阳，掌握患者就诊时的体内阴阳盛衰是辨证的核心，也是处方的基础。银屑病也是如此，辨别阴阳，调和阴阳，以平为期是银屑病诊疗过程中的重点[13-14]。

3.3 银屑病在阴阳辨证中多属热证

在银屑病中医病因认识中，银屑病发病的外在因素多归为风、湿、热、燥、毒，内在病因多与热、瘀、燥、虚相关。其在临床上症状多为红色斑疹、上覆鳞屑，伴瘙痒。在临床中医诊断常以血热、血燥、血瘀三大证型为主，在三大证型分型的辨证依据的描述中，血热证为阳证，血燥证、血瘀证则较模糊需要根据具体病案分析[15-16]。其中，血热证是最常见的证型，血燥证、血瘀证较其他证型较多[16-17]。在用药上，银屑病多使用清热、凉血、解毒、滋阴、活血化瘀法，其中清热药使用频次最高，以清热凉血药为主，这与三大证型中血热证最多的报告相对应，代表药物有生地黄、赤芍、牡丹皮、当归、土茯苓、丹参、白鲜皮、紫草、白花蛇舌草等[18]。综合银屑病的病因、临床症状、证型分布和用药规律，银屑病在阴阳辨证中多属热证、阳证。

3.4 银屑病半阴半阳证多于纯阴证

在临床上，银屑病因其自身病因和皮损特点少有纯阴证，较多为半阴半阳证。故与阴证、寒证相关、相近的证型都值得关注。近年，有学者们提出银屑病在三大经典证型外，还有“寒包火”“阳虚外寒(内外皆寒)”型(此两类证候的患者特征均为久病、好发于秋冬，反复难愈。前者素体内热复感寒邪加重或复发；后者平素无内热属或虚寒体质，皮损色淡红或暗红、舌淡兼寒证)，认为治疗此两类证型使用温阳药能起到很好的临床效果[19-20]。此两类皮损情况、病情长短、体质情况与皮损阴证和内科阴证相关，其中，阳虚外寒(内外皆寒)”在辨证中容易与血燥、血瘀证相混淆，很可能仅因皮损情况被归为血燥证或者血瘀证。此外，临床血燥证、血瘀证皮损描述也与外科皮损阴阳辨证中的阴证相类似，且在次证中与内科阴证也有相关，这类既有阴证体征又有阳证体征的证型属于半阴半阳证。故银屑病“阳虚外寒(内外皆寒)”证、血燥证，血瘀证可能属于半阴半阳证，且在文献报道中三者可能存在交互关系。

4 银屑病阴阳证型与TH17/Treg稳态的关联性

4.1 治疗前后Th17/Treg稳态水平变化在理论上支持此假设

银屑病患者血清及其皮损中与Th17细胞相关的物质(IL-6、IL-23、RORγt、Th17和IL-17等)对比健康人均升高，而与Treg相关的物质(Foxp3、Treg和IL-10)水平降低[21-22]。患者体内促炎物质水平上调和抗炎物质的降低的现象与银屑病多属热证、阳证的结论相对应[23]。治疗后Th17相关物质水平下调、Treg相关物质水平的上调可证明银屑病治疗方式有效[24-25]。治疗前后抗炎物质和抑炎物质水平的变化在理论上支持了可将Th17细胞相关物质为假定“阳”，Treg细胞相关物质为“阴”的假设。

4.2 缺乏足够的论据支撑阳性物质与阴性物质在银屑病阳证与半阴半阳证的区别

在血热证患者外周血中Th17、RORγt高于血瘀证、血燥证，Foxp3、Treg和IL-10相对血瘀血燥证表达低，虽然三者都低于正常人[26]。因为银屑病阴证与血燥证、血瘀证和“阳虚外寒(内外皆寒)”证的交互关系，所以阴属性物质(Treg相关物质)在血燥血瘀证表达的升高，阳属性物质(Th17相关物质)表达的降低，也许可能是银屑病阳证(热证)与半阴半阳证的区别。但目前缺乏具体的数据，其证据尚不足以支撑这个论点。

5 小结

“善诊者，察色按脉，先别阴阳”，阴阳理论是八纲辨证的总纲，是中医认识人体世界的指导哲学理论之一。无论是内科还是银屑病或是其他外科疾病，都离不开“首辨阴阳”的指导思想。Th17/Treg稳态是银屑病病理机制的重要稳态，它的失调是银屑病加重或者发病的重要原因，正如中医认为阴阳失调是发病最本质的原因一样。在Th17/Treg稳态中，Th17相关物质与Treg又存在着对立制约、互根互用、相互转化的关系，体现了阴阳之间的关系。银屑病阳证、半阴半阳证与Th17/Treg稳态存在一定的联系，探析这种联系能更好的去认识中医和西医的共同点，也能丰富中医对微观物质的认识。